Abstract
Background: 비소 노출과 혈압의 longitudinal 변화의 관계에 대한 연구
Method: Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS)의 10,853명에 대해 혈압의 longitudinal 변화와 관련하여 비소 노출의 연관성을 평가했다. 비소는 2년마다 well water와 소변 샘플 측정하었다. 혼합 효과 모델을 사용 추적 관찰 기간 (중앙값, 6.7 년) 동안의 평균 혈압 변화 크레아티닌 보정 비소의 연관성을 추정하였다.
Result: baseline 비소 농도는 62 μg/L였고, water arsenic과 크레아티닌 조정 arsenic의 최고사분위수의 경우 수축기 혈압이 매년 더 크게 증가했다 (water arsenic β=0.48 mmHg/년; 95% CI: 0.35, 0.61, urinary creatinine-adjusted arsenic β= 0.43 mmHg/년; 95% CI: 0.29, 0.56). (비소 및 비뇨 크레아티닌 조정 비소 각각). 마찬가지로, arsenic 노출의 최고사분위수의 이완기 혈압도 매년 더 많이 증가했다 (water arsenic β=0.39 mmHg/년; 95% CI: 0.30, 0.49, urinary creatinine-adjusted arsenic β=0.45 mmHg/년; 95% CI: 0.36, 0.55).
Conclusion: 장기 비소 노출은 연령과 관련하여 혈압 상승을 가속화 할 수 있으므로 본 연구는 비소 노출과 심혈관 질환 사이의 연관성을 설명하는 데 도움이 될 수 있다.
Introduction
고혈압(BP)과 심혈관 질환(CVD) 사망률 사이에 강력하고 직접적인 관계가 있다. 고혈압과 관련된 환경 노출의 식별과 완화는 CVD 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.
무기 비소 노출에 대한 11개의 이전 연구들 중 10개가 양의 관련성을 보이고 있고, 중간~고농도(≥ 50 μg/L)에 대해서 8가지, 저농도(< 50 μg/L)에 대한 연구가 3가지 있었지만 비소와 고혈압의 연관성을 특성화할 전향적 코호트 연구는 부족하고, 특히 시간의 흐름에 따른 혈압 증가를 관찰하기 위한 longitudinal study가 필요하다.
수백만 명의 미국인이 식수에서 WHO 기준 (10 μg/L)을 초과하는 비소에 노출되는 것으로 추정되고, 대부분의 인구가 지하수와 우물에 의존하는 방글라데시에서는 5천만 명이 넘는 사람들이 비소에 만성적으로 노출되었습니다. 2000년, 방글라데시 Araihazar에서 11,746명의 개인을 대상으로 비소 노출의 건강 영향을 평가하기 위한 대규모 전향적 코호트 연구인 HELS (Health of Effects of Arsenic Longitudinal Study)가 설립되었다. 이전 cross-sectional 분석에서 소변 또는 식수에서 측정된 비소 노출과 BP 사이에 긍정적 연관성을 보고했고, 비소 노출과 관련된 BP변화의 비율을 확인하기 위해, 0.1-864 μg/L(중간값 = 62 μg/L).의 well water arsenic 농도에 해당하는 방글라데시의 10,853명을 대상으로 그 연관성을 평가했다.
Materials and Methods
Study population.
HEALS: 방글라데시 Araihazar에서 진행중인 전향적 코호트 연구로서 식수에서 비소의 건강 영향을 조사하는 것이 목표
Araihazar의 25km^2에서 5,966 개의 우물에서 물 샘플 수집
2000년 10월 – 2002년 5월, 18-75세 11,746명
a) 기혼 남성 또는 여성
b) 연구 지역 5년 이상 거주자
c) 5,966개 우물 중 3년 이상 식수로 주로 사용 (97.5%)
2007-2008년에 8,287명 추가(확장 코호트)
0.9-8.3년 (중앙값 6.7년) 추적
약 2년마다 후속 평가 : 2002.09–2004.05, 2004.09-2006.05, 2007.06-2009.03
신체 검사, 소변 샘플 수집, 인터뷰: 우물 사용 역사, 인구통계 및 생활 양식 특성
사망 (n=107), 고혈압 치료 (n=126), 수축기/이완기 혈압 (DBP) 누락자 (n=380) SBP/DBP 누락자 (n=406) 제외 최종 10,853명
Measurements of arsenic exposure.
방글라데시의 시골에서는 도시 수처리 없이 대부분 식수 원천으로 단일 핸드 펌프식 튜브 사용
5분 동안 각각 펌핑해 50mL acid-washed 병에 수집. 샘플은 2003년 12월까지 1% HCl로 즉시 산성화
비소: 검출 한계 5μg/L 흑연로 원자흡수분광법(GFAA)으로 분석. 한계 미만인 경우 <0.1 μg/L인 고분해능 유도결합플라즈마질량분석법 (HR ICPMS)으로 분석
Spot urine sample 1차,(95.6%) 2차(94.5%), 3차(91.6%) 50mL acid-washed 튜브에 수집
총 비소 농도: 검출 한계가 2 μg/L PerkinElmer (Waltham, MA) 600 graphite furnace system의GFAA 분광분석법으로 측정
Jaffe 반응 보정 크레아티닌 농도 중앙값 남성: 52.3mg/dL (2.8-376.0), 여성: 41.5mg/dL (1.3-303.1)
비소 노출 지표: drinking water, urinary creatinine-adjusted arsenic
기준선에서, 지역 사회의 건강을 개선하고 비소 노출로 인한 위험을 줄이기 위해, 비소 완화 프로그램은 상대적으로 낮은 물 비소 농도를 가진 우물로의 전환을 촉진하기 위해 시행되었습니다.
the first follow-up: 6512명의 참여자 중 58%가 비소 농도≥ 50 μg/L 우물에서 인근 우물로 전환했으나 그 중 27%만이 비소 농도가 낮은 (< 50 μg/L) 우물 전환
BP measurements.
BP는 자동 혈압계 (HEM 712-C; Omron Healthcare GmbH, Hamburg, Germany)로 2회 측정값의 평균값 사용
1-3차 참여율: 96.9%, 93.6%, 92.2%
정기적 복용 약에 대한 처방전 확인, 44가지 약물 범주로 분류
Lifestyle characteristics.
생활양식은 baseline에서만 측정
흡연여부: 매 조사마다 설문
당뇨병: 진단 여부
Statistical analysis.
longitudinal mixed-effect models
1) 모집단의 BP 변화 (고정 효과)
2) 시간에 따른 개별 BP의 변화 (무작위 효과)
연령, 성별, 흡연 상태, 당뇨병 이력, 기본 교육 성취도, BMI
비소 농도 사분위수 분류
$$BP_{ij} = [ \beta_0 + \beta_1 (TIME)_{ij} + \beta_2 As_{0j2} + \beta_3 As_{0j3} + \beta_4 As_{0j4} + \beta_{12} As_{0j2} (TIME)_{ij} + \beta_{13} As_{0j3} (TIME)_{ij} + \beta_{14} As_{0j4} (TIME)_{ij} + \alpha ^ Z_{0j} ] + [\mu_{0j} + \mu_{1j} (TIME)_{ij}] + r_{ij} $$
$ As_{0j} $ : 비소 노출 사분위수, $BP_{ij} $ : 대상체 $j$ 에 대한 시간 $i$ 에서의 혈압, $ TIME $ : BP 측정 이후 경과 년수, $\beta_k $ : 제1사분위수와 비교하여 $k$ 번째 사분위에서 평균 BP의 차이, $ \beta_{1k} $ : $k$ 번째 사분위수의 연간 BP 변화의 차이, $\alpha^T $ : 공변량에 대한 회귀계수 추정치 행 벡터, $ Z_{0j} $ : 잠재적 교란 요인 벡터
$ \mu $ : 반복 측정 간 이질성 사이의 상관관계 추정
공분산 행렬에 특정 패턴이 없다고 가정하는 구조화되지 않은 분산 구조 지정
Model1 : 성별, 연령 조정
Model2 : BMI, 흡연 상태, 당뇨병, 교육 추가 조정
Model3 : urinary creatinine-adjusted arsenic 변화 추가 조정
항 고혈압 치료 이후 BP 측정 누락 (126명)
비소 노출 삼분위수 또는 오분위수로 동일 분석
second follow-up 후 BP 상승 보임 -> 민감도 분석
높은 baseline애 대해 혈압 높은지 조사 : 비소 노출 변수가 범주형 변수 선형회귀분석
Results
최종 연구 집단 : 10,853명의
평균 추적 시간 : 6.7년 (0.86 - 8.26년)
water arsenic 중간값 : 62 μg/L (0.1 - 864 μg/L), 10,853명
urinary arsenic 중간값 88μg/L (1 - 2273 μg/L), 10,549명
SBP : 9,070 (all four), 1,150 (three), 633 (two)
DBP : 9,062 (all four), 1,159 (three), 632 (two)
교육 수준 높거나 BMI 높을수록 baseline 비소 노출 높은 경향
1차, 2차와 달리 3차 방문에서 SBP와 DBP의 차이 존재
연령 증가에 따라 SBP는 증가하는 경향이 있었고, DBP는 감소를 보였다.
SBP : without a dose–response relationship
DBP : urinary creatinine-adjusted arsenic 증가에 따라 단조 증가
비소 노출과 절대적 혈압 관계 : 개인수준에서는 비소 농도가 높을수록 혈압이 증가하는 관계 보였음
Discussion
a) 오래 살았던 개인으로의 선택 바이어스와 b) BP에 대한 비소 노출의 잠재적 영향의 제한적 검출에 의해 제한되는 단면 연구의 문제점을 longitudinal 분석이 완화시킬 수 있다.
비소 노출과 BP 변화 사이에서 단조로운 관계를 찾지 못했고, 식수의 비소 노출에 대해서는 사 분위수가 증가함에 따라 더 강하지 않았다.
비소의 혈관 효과는 비선형적일 수 있으며, 비소 노출이 특정 수준을 초과하면 임계 값에 도달 할 수 있다. 젊은 코호트에서는 혈압의 변화가 제한될 수 있다.
BP와 CVD 위험 사이의 강한 연관성을 고려할 때, 비소 노출과 관련된 BP 변화율의 차이는 누적적인 영향을 미칠 수 있다.
비소는 activator protein-1 and nuclear factor-κB와 같은 stress-response transcription factors 활성화를 포함하는 여러 메커니즘을 통해 염증 활성, 산화 스트레스 및 내피 기능 장애를 촉진하고, 비소 노출은 신장 기능 장애와 관련되어 개인의 혈압 변화를 유발할 수 있다.
strengths
7년의 추적 조사로 시간에 따른 BP 변화를 관찰 할 수 있었다.
고혈압 치료제를 사용하는 인구의 비율이 낮고(약 1%), 종교적 신념으로 알코올 섭취가 없기 때문에 이에 영향없이 BP 변화를 조사할 수 있었다.
충부한 공변량을 반영했다.
Limits
BP 측정 오류
자체보고된 well 노출 분류 오류
반복 측정 혈압 데이터 제한 – 비소와 CVD 사망률 관계
urinary creatinine-adjusted arsenic의 방문 제한
특정 영양소 또는 영양 섭취의 역할 평가 누락
Conclusion
CVD를 유발할 수 있는 장기 비소 노출과 시간에 따른 BP 증가 사이의 긍정적 연관성 발견
