Abstract
Background: 근력 감소는 노인의 건강에 부정적 영향을 줄 수 있다. 이전부터 알려져 있던 프탈레이트 노출과 근력 사이의 관계에 대한 직접적인 연구가 없었다. 오메가-6와 대 오메가-3 섭취 비율에 따라 조정된 후 프탈레이트 노출이 악력 저하와 관련이 있다는 가설을 세웠다.
Methods: 대한민국 서울과 아산의 60세 이상의 1228명을 대상으로 2012년부터 3-15년사이 세 번에 걸쳐 조사했다. 매 조사하마다 소변을 채취하고 악력을 두 번씩 측정했다. 요중 프탈레이트 대산물 농도와 악력 사이의 관계는 선형혼합모델로 확인했다. 서울에서 첫 번째 설문에 참여한 391명의 식이 정보를 바탕으로, 오메가-6 대 오메가-3 섭취 비율이 높거나 낮은 사람들에 대해 컷오프 값으로 8.81 (75번째 Quantile)을 사용했다.
Results: mono-(2-ethyl-5-oxohexyl phthalate (MEOHP), mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate (MEHHP), and mono-n-butyl phthalate (MnBP)의 크레아티닌 보정 농도의 로그값들은 모두 악력과 역관계가 있었다 (β = −0.69 to −0.42, all p-values < 0.05). 성별에 따른 차이는 없었다. 오메가-6 대 오메가-3 비율이 높을수록 그 연관성은 더 강했다.
Conclusions: 노인의 프탈레이트 바이오 마커와 악력 사이에 역의 연관성을 발견했다. 이 연관성은 오메가-6 대 오메가-3 섭취 비율에 의해 수정되었다.
Keywords: Elderly, Handgrip strength, Omega-6 to omega-3 ratio, Phthalate
Abbreviations: BMI, Body mass index; CRP, C-reactive protein; LOD, Limit of detection; MEHHP, Mono-(2-ethyl-5- hydroxyhexyl) phthalate; MEOHP, Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate; MnBP, Mono-n-butyl phthalate; PPAR- γ, Peroxisome proliferator-activated receptor-γ
Background
프탈레이트는 플라스틱의 가소성과 유연성을 방향 제품으로 광범위하게 사용되고 있는 산업용 화학 물질로서 플라스틱에서 환경으로 쉽게 방출되며 섭취, 흡입,피부를 통해 흡수할 수 있다. 프탈레이트 노출은 산화 스트레스와 염증과 관련이 있으며 근육은 이에 영향을 받는 조직 중 하나로 노인에게는 특히 근력 감소로 이어질 수 있다.
악력은 전신의 근육 강도에 대한 지표이며 악력 감소는 사망률 증가과 이동성 감소, 노인의 기능 장애와 인지 기능 저하와 연관이 있다.
오메가-3 및 오메가-6 다중불포화지방산은 필수 영양소로 둘 사이의 균형을 위한 식단이 중요하다. 오메가-6 대 오메가-3의 고비율은 염증과 관련이 있다.
요 프탈레이트 대사산물의 농도가 노인들의 악력과 반비례하고, 오메가-6 대 오메가-3의 비율이 높을수록 그 관계가 강할 것이라는 가설을 세워 평가했다.
Methods
Study design and population
한국 노인 환경 패널 II (KEEP II) 연구
환경 위험 요소와 건강의 연관성을 조사하기 위한 반복 측정 연구
2012년에서 2015년 사이 서울과 아산의 사회복지센터 정기 방문 노인 자원 모집(1,253명)
포함 기준: 60세 이상, 면접관과 대화할 수 있는 능력
연구 기간 동안 대략 1년 간격으로 3번의 설문 조사가 수행
추적 중단되는 경우가 있어 서울과 아산에서 각각 400명의 새로운 참가자 모집
- 1회 참여자(1차, 2차 또는 3차 설문 조사) : 435명 (34.7%)
- 2회 참여자 : 491명(39.2%)
- 3회 참여자 : 327명(26.1%)
현장에 대한 조사와 반복 측정 사이에 계절적 차이 없음
설문 조사 정보: 인구통계학적 특성, 사회경제적 상태, 의료 및 가족력, 생활 양식 요소
측정 및 수집: 혈액 샘플, 소변 샘플, 악력, 신체 계측
분석: MEOHP, MEHHP, MnBP, 혈중 납, 수은, 카드뮴, 요중 3-페녹시 벤조산
프탈레이트 대사물 농도 (n=6), 악력 (n=5), BMI (n=14) 정보 누락 제외 최종 1228명
오메가-6에서 오메가-3 상호작용에 대한 분석은 하위 집합으로 제한(필요한 식이 정보 이용할 수 있는 391명 데이터 사용)
Urinary phthalate metabolites
소변 샘플 10:00~12:00 채취
검출한계 (한계 미만의 경우 제곱으로 나눈 값으로 대체)
- MEOHP: 0.32 μg/L
- MEHHP: 0.20 μg/L
- MnBP: 0.35 μg/L
MEOHP, MEHHP는 동일 모 화합물 DEHP로부터 대사되기 때문에 ∑DEHP 계산
소변 배설 속도 조정을 위해 크레아티닌 농도로 나누어 조정(Jaffe 방법 Cobas 8000 C702; Roche Diagnostics, Mannheim, Germany 사용)
Handgrip strength
표준 악력계(Hand Grip Meter 6103, Tanita, Tokyo, Japan) 사용
조사자의 시범 후 피험자는 어깨와 팔을 90도로 유지한 채 좌우 각 2번씩 측정
Dietary intake
‘거의 없음’부터 ‘하루 3회 이상’ 까지 9개 그룹으로 나뉘어 있고, 118종류의 음식에 대해 일 년 동안 ‘적게, 평균, 많이’의 비율로 구성된 semi-quantitative food frequency questionnaire로 식이 조사 수행
각각에 대해 gram으로 변환 (CAN-pro 4.0, Korean Society of Nutrition, Seoul, Korea)
Covariates
- 나이
- 성별
- 흡연: 비흡연 / 과거 흡연 / 현재 흡연
- 음주: 비음주 / 과거 음주 / 현재 음주
- 신체 활동: 운동 안함 / 주 3회 이하 / 주 4회 이상
- 월 소득: \$ 450 이하 / \$ 450 이상 \$ 1250 미만 / \$ 1350 이상
- 교육 수준: 초졸 이하 / 중졸 이하 / 고졸 이상
- 거주 도시: 서울 / 아산
- 동반(만성) 질환:고혈압, 당뇨, 만성 폐질환, 골관절염, 뇌졸중, 관상동맥 심장병 (자가 응답 기준 0,1,2,3)
- BMI
- 민감도 분석 공변수
- 납, 카드뮴: 흑연로 원자흡수분광법 (Zeeman background correction (AAnalyst 800; Perkin Elmer, Shelton, CT, USA))
- 수은: 금-아말감 직접 수은 분석기 (DMA-80; Milestone, Bergamo, Italy)
- 요중 3-페녹시 벤조산 (gas chromatography-mass spectrometry (Clarus 680 T; Perkin Elmer, Shelton, CT, USA))
Statistical analysis
크레아티닌 조정 프탈레이트 대사물 농도 (μg / g 크레아티닌)와 ∑DEHP 로그 변환
악력 평균값 사용
1 차 자기 회귀 분산-공분산 선형 혼합 모델로 프탈레이트 대사물과 악력 사이의 연관성 평가
내분비 교란으로 인한 프탈레이트의 성별 성층 분석 수행
오메가-6 대 오메가-3 비율 8.81이상과 미만으로 구분 (n=391)
잠재적 교란 변수 조정: 나이, 성별, 흡연, 음주, 신체 활동, 월 소득, 교육 수준, 거주 도시 및 동반 질환 포함(성별, 거주 도시 제외 연속 변수)
LASSO 회귀 분석
뇌졸중, 골다공증 또는 골관절염 진단 환자 배제 후 평가
역추정 된 추적 관찰 확률에 따라 가중치를 부여하고 분석 반복
SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)
R version 3.2.0 (The Comprehensive R Archive Network: http:// cran.r-project.org).
Results
Table 1: 평균 연령 75.0, 여성 69.5%, 비흡연자 81.9%, 비음주자 72.2%, 비운동자(?) 62.9%
MEOHP, MEHHP는 나이가 많을수록, 흡연자일수록, 신체 활동이 없을수록, 소득이나 교육수준이 낮을수록, 타질환이 있을수록 농도가 높음 (MnBP는 관련 없음)
기하평균: MEOHP: 15.48 μg/L, MEHHP: 21.11 μg/L, MnBP: 28.23 μg/L (미국보다 높음)
요중 프탈레이트 생체지표와 악력 사이에 역 인과관계 있음을 발견
잠재 교란 변수 조정 후 로그 변환 값에 대해서도 역의 관계 (성별 차이 없음)
오메가-6 대 오메가-3 섭취비율(평균 7.54, 서양보다 낮음) 8.81을 기준(75번째 quantile)으로 높을수록 관련성이 짙었다. 9.94(90번째 quantile)일 때 결과 비슷하고, 7.54(중간값)일 때는 그 이질성이 약화되었다.
Discussion
프탈레이트 대사물 농도는 산화 스트레스의 증가 및 염증과 관련이 있다. 이들 연관은 전 염증성 사이토 카인의 생성을 감소시키는 데 중요한 역할을 하는 핵 전사 인자인 PPAR-$\gamma$에 대한 프탈레이트의 친화도에 적어도 부분적으로 기인할 수 있다. 프탈레이트는 PPAR-$\gamma$ 의 활성을 억제시켜 염증 상태를 유발하는 것으로 알려져 있다.
산화 스트레스는 근육 세포에서 미토콘드리아와 DNA 핵 손상을 유도하여 근육 기능을 감소시킬 수 있다. 인터루킨-6나 CRP 같은 염증성 마커는 악력과 관련이 있는데, 산화 스트레스와 염증은 신진 대사를 억제함으로써 근육 단백질의 신진 대사와 밀접한 관련이 있다. 인슐린은 근육 단백질의 분해를 감소시키고 근육의 동화작용을 강화하기 때문에, 본 결과는 인슐린 작용의 억제에도 기인할 수 있다. 노인 남성과 폐경 여성 중에 성별 차이가 관찰되지 않았으므로 프탈레이트와 악력사이의 역관계는 내분비 교란 메커니즘보다는 산화 적 스트레스 및 염증 경로에 의해 주로 설명될 수 있다.
프탈레이트 대사 산물의 반감기는 12-48시간 이지만 프탈레이트 함유 제품에 대한 소비가 습관적이고, 지방 조직에 축적된 프탈레이트는 신체의 다른 부분으로 방출되므로 프탈레이트 에 지속적으로 노출되므로 본 연구에서 측정하여 사용하기 적합하다고 볼 수 있다.
의료 기기에 MEOHP와 MEHHP, 코팅된 약에 MnBP의 모 화합물이 포함할 수 있으므로 이에 대한 교란 변수로 동반질환, BMI 및 신체 활동에 대해 조정한 모델을 사용했다.
오메가-3와 오메가-6 지방산 섭취량의 상대적 비율은 두 경로가 동일한 효소에 대해 경쟁하기 때문에 오메가-3 지방산(eicosapentaenoic acid와 docosahexaenoic acid)과 오메가-6 지방산(arachidonic acid)의 긴 사슬 내생 합성에 영향을 줄 수 있다.
오메가-3 지방산은 항염증제이고, 오메가-6 지방산은 전염증성이지만, 오메가-6 대 오메가-3 비율이 높으면 환경 오염 물질에 대한 염증 반응이 향상되고 그 비율이 8.81(75 Quantile 값) 이상인 노인의 경우 프탈레이트 노출에 특히 취약 할 것이라 본다.
한계점
- 지역사회 복지센터에 정기적으로 방문하고 자원봉사하는 노인들에 대상으로 하였으므로 연구 참여자의 대다수는 여성, 비 흡연자, 비 음주자 및 상대적으로 건강했으며, 이는 특히 신체 기능이 낮고 질병이 더 많은 인구에 대해 일반성이 떨어짐
- 악력은 전신 근력을 대표하는 지표이지만 노인의 이동성과 신체 기능을 평가하는데는 하지 근육이 좀 더 관련이 있을 수 있다.
- 식이 섭취량에 대한 정보는 일부 집단에서만 조사되었으므로 잠재적인 분류 편향이 발생할 수 있다.
- 팔의 이전 손상이나 외상에 대한 부족으로 고려되지 않았음
Conclusions
프탈레이트 바이오 마커와 악력 사이의 연관성에 관한 최초의 역학 연구이다. 노인의 요중 프탈레이트 대사물 농도와 악력 사이에 역의 관계가 있다는 것을 발견했다. 오메가-6 대 오메가-3 섭취 비율이 높을수록 그 연관성이 더 강했다. 노인의 근력이 낮으면 낙상과 골절의 위험이 높아지므로, 본 연구 결과는 노인 공중 보건 문제에 기여할 수 있다.
PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)는 리간드 에 의해 활성화되는 전사인자로 핵 내 호르몬 수용체 상과(superfamily)에 속한다. PPAR에는 $ \alpha $ , $\gamma$ , $\delta$ 세 가지 아이소형이 있으며, 지방산이나 지방산에서 유도된 아이 코사노이드(eicosanoid)에 의해 활성화된다. 모든 PPAR는 직간접적으로 혈관기능에 영향을 주며, 당의 항상성과 지질대사에 이로운 효과를 나타낼 뿐 아 니라, 혈관내피기능이나 혈관 벽의 염증에 좋은 작용을 하는 것으로 나타나 이상지질혈증 뿐 아니라 2형 당뇨 병, 대사증후군의 치료에 널리 각광을 받고 있다. PPAR-$\gamma$ 는 백색지방과 갈색지방에서 주로 발현되고, 혈관내피세포와 혈관 평활근세포, 대식세포(거품세포)에서도 발현된다. PPAR- $\gamma$ 는 지방산의 섭취와 저장, 염증, 당의 항상성에 관여하는 유전자를 조절하는 것으로 알려져 있다.
