제 5장. 역학연구방법론

1. 역학연구 방법의 분류

1.1 관찰연구 (Observational Study)

연구자가 연구대상자에 대한 노출을 조직하는 실험연구와 달리 연구대상자에 대한 노출과 질병 양상을 있는 그대로 관찰함으로써 양자의 인과적 연관성을 밝히고자 하는 역학적 연구
기술역학연구
- 인구집단에서 질병발생의 양상을 인적, 지역적, 시간적 특성별로 파악하여 질병발생의 원인에 관한 가설을 설정하는데 중점을 두는 연구
- 사례연구, 사례군연구, 생태학적연구, 단면연구
분석역학연구
- 비교군을 가지고 있으면서 두 군 이상의 빌병 빈도 차이를 관찰하는 연구
- 환자-대조군연구, 코호트연구

1.2 실험연구 (Experimental Study)

연구자가 연구 대상자의 참여, 주 요인 및 교란요인에의 노출, 무작위 배정 등 여러 연구 조건들을 직접 배정하거나 통제하여 연구 수행과정에서 발생할 수 있는 각종 바이어스가 연구결과에 영향을 미치지 못하도록 고안된 연구형태
준실험연구(quasi-experimental study): 무작위 배정을 적용하지 않은 상태의 비교집단을 가진 실험적 연구나 한 집단의 연구대상에 대한 요인 노출 이전과 이후를 비교하는 단일군임상시험, 무작위 배정이 어려운 지역사회시험에 대한 연구형태

1.3 역학연구 설계예 따른 인과성에 대한 근거 수준

연구설계 중 실험적 연구일수록 해당 연구의 인과적 연관성의 근거 수준은 더욱 높아짐
역학연구 근거 수준
사례연구 < 사례군연구 < 생태학적연구 < 단면연구 < 환자-대조군연구 < 코호트연구 < 준실험연구 < 실험연구

2. 기술역학의 세 주요 변수

기술역학(descriptive epidemiology): 인구집단에서 건강, 질병 현상을 시간적, 지역적, 인적 변수별로 기술하여 건강, 질병 빈도 차이를 일으키는 요인이 무엇인지에 대한 가설을 생성하는 역학연구
질병 발생수준의 변화와 관련된 요인
- 가짜 변화
  - 질병 진단능력의 변화
  - 질병(사망) 분류기준의 변화
  - 질병(사망) 보고체계 변화
  - 모집단(분모) 수 계산과정 실수
- 실제 변화
  - 인구 연령 구조 변화
  - 환자 생존양상 변화
  - 신규 발생 증가: 선행 요인이 무엇인가?

2.1 인적 변수

타고난 특성: 연령, 성별, 인종, 유전 특성 및 감수성 등
획득한 특성: 면역가능, 결혼 상태, 생리적 계측치 등
생활습관: 흡연, 음주, 식이, 운동 등
사회경제적 환경: 사회경제적 수준, 교육수준, 직업, 환경 등

1) 연령

모든 역학연구에서 반드시 고려해야 하는 기본 변수
WHO에서 목적에따라 9가지로 여령 범주화 권장
전체 연령에 따른 사망률은 주로 J 형태 관찰

2) 성별

모든 역학연구에서 반드시 고려해야 하는 기본 변수
대부분의 질환에서 남자보다 여자의 사망률 낮음
고혈압, 당뇨병, 우울증, 관절염 등의 질병은 여성의 유병률 높음
갑상선질환, 담석 등 여성 호르몬 관련 깊은 질화은 여성 발생 더 높음
자살은 남자가 많으나 자살 시도자는 여성 월등히 높음

3) 결혼 상태

역학연구에서 수집되는 기본 정보
기혼자의 사망률 낮음
미혼자 자살률 높음: 무엇이 선행 요인인지 주의 해석 필요

4) 가족 관계와 유전적 감수성

가족력은 유전적 특성 뿐 아니라 가족 간 공유되는 행동, 문화, 식이 습과 같은 환경적 인자와 관련
유전적 소인으로 인해 발생할 경우 일정 나이 도달 후 발생, 일반적 산발적 질병에 비해 발병 이름
가족이 공유하는 환경적 요인이 발암물질(carcinogen), 돌연변이물질(mutagens), 독성물질(toxicant)인 경우 발병시기가 나이와 무관하게 노출시기와 연관하여 발생, 누적 노출인 경우 연령의 증가에 따라 발생률 증가
개인의 유전적 감수성(genetic susceptibility)은 질병 발생에 있어 개인적 감수성 차이를 유발 : 유전적 감수성 인자를 가진 사람의 환경적 인자 노출에 대한 감수성이 높아 더 많은 질병 발생

5) 인종과 종교

아시아인은 위암, 간암, 출혈성 뇌졸중 빈도가 높고, 서양인은 유방암, 전립선암, 비출혈성 뇌경색 빈도 높음
종교에 따라 식이, 생활습관, 문화가 다름
회근 다문화가정의 확대로 인종과 종교 차이에 대한 질병발생 차이 관심 증가

6) 직업과 사회경제적 수준(socioeconomic status, SES)

직업 : 사회경제적 수준과 환경 결정
직업에 따른 특수한 작업환경에 대한 노출과 이로 인한 정신적 스트레스 등에 대한 객관적인 측정 지표는 특정 질병 발병과 연관성 구명에 유용한 정보 제공
사회경제적 수준 : 직업, 교육, 소득수준 등을 포괄하는 사회지표

2.2 시간적 변수

1) 장기 추세 변동(secular trends over a long period of time): 주로 암, 심장병 등 주요 만성질환의 수십 년에 걸친 변동을 관찰

2) 주기변동(cyclic variation over several years): 유행성 이하선염이나 홍역 같이 주로 전염성 질환에서 몇 년을 주기로 집단 발병이 재현되는 양상

3) 계절변동(seasonal variation): 겨울철 인플루엔자, 가을철 신증후군출혈열과 같이 특정 계절에 집중적으로 발생하는 양상

4) 유행곡선(epidemic curve): 감염성 질환의 집단 발병 시 전파 양상과 경로의 파악을 위해 짧은 주기(주나 일 단위)로 질병 발병건수 기록

2.3 지역적 변수

1) 지역응집성
(1) 산발성(sporadic): 지역이나 시간에 따라 질병 발생의 응집성이 관찰되지 않는 질환
(2) 토착성(endemic): 특정 지역에 어떤 형태건 항상 존재하면서 시간적으로 비교적 오랜 기간 동안 발생수준이 일정한 질병
(3) 유행성(epidemic): 어떤 지역에서 일시적으로 평상시 기대되는 발생수준. 토착적 발생 이상으로 발생

외인성 유행(extotic epidemic): 그 지역에 없던 질환이 외부로부터 유입될 때
토착성 유행endemic epidemic): 그 지역에 존재하는 질환이 토착성 이상의 수준으로 유행되는 것

(4) 대유행성(pandemic): 질병 유행이 한 지역에 국한되지 않고 최소한 두 국가 이상의 광범위한 지역에 동시 유행

2) 지역간 비교 단위
(1) 지역 분포 비교: ex. '점지도'를 통해 지역 분포 차이 관찰
(2) 지역간 비교: 도시-농촌, 시군구별, 시도별 비교
(3) 국가간 비교: 국가간 질병 분포의 차이는 인종적, 민족적 차이, 유전적 소인, 환경적 인자의 차이를 의미

3. 생태학적 연구와 사례 / 사례군 연구

3.1 생태학적 연구(ecologic study)

다른 목적을 위해 생성된 기존 자료 중 질병에 대한 인구집단 통계자료와 관련 요인에 대한 인구집단 통계자료를 이용하여 상관 분석
상관성 연구(correlation sydu)라고도 하며, 주로 질병 발생의 원인에 대한 가설 유도를 위해 시도
개인이 아닌 인구집단을 관찰 단위로 분석
연구 유형
- 한 시점에서 여러 인구집단에서 대상 질병의 집단별 발생률과 위험요인의 노출률간의 양적 경향성(상관성)이 있는지 분석
- 동일한 인구집단에서 시간 경과에 따른 대상 질병의 발생률의 변화와 위험요인의 노출률간에 양적 경향성이 존재하는가를 분석하는 방법
- 시간 경과에 따른 노출과 결과변수의 변화를 여러 인구집단에서 비교분석하는 방법(혼합형태): 혼란편견의 위험 감소
장점
- 연구 주제에 대한 발상만 있으면 기존 자료 재구성으로 연구가설 평가 가능
- 간편성, 신속성, 경제성 외 폭넓은 활용가능성
- 환경오염(대기오염, 방사선 노출 등)같이 개인노출측정이 어렵거나 불가능한 상황 또는 정책이나 제도 같이 그 영향이 개인수준 뿐만 아니라 집단수준의 맥락효과에 관심이 있는 경우 활용 용이
제한점
- 자료자체의 불완전성: 연구를 위해 수집된 자료가 아니며, 집단 간의 측정수준 차이 있을 수 있음
- 혼란변수 통제를 위해 활용 가능 변수의 제한성
- 원인적 요인과 질병 발생 간의 선후 관계 불명확: 원인-질병 간 지연기(lag time)를 통해 과거 시점에 대한 원인 변수 자료 가용으로 완화
- 생태학적 오류(ecological fallacy): 개인 단위가 아닌 집단 단위로 평균 노출과 평균 건강빈도를 비교할 경우 발생하는, 원인과 결과의 연관성이 왜곡될 수 있는 오류 현상

3.2 사례연구와 사례군 연구

1) 사례연구(case study)

단일 환자에 대한 기술로서 기존에 보고되지 않았던 특이한 질환 양상이나 특이한 원인이 의심되는 경우 원인적 노출요인과 발병에 관하여 임상적 특성을 기술하여 보고하는 것
그 자체로서 인과성을 확립하지 못하지만 향후 원인적 연구에 대한 가설 제기 가능
새로운 질병 뿐 아니라 치료에 대한 예외적인 부작용, 특이한 치료 경과와 예후, 기존에 잘 알려진 질병이라도 특이한 질병의 자연사나 발현 양상 등
질병의 발생수준을 측정하거나 노출요인과 질병 발생간의 가설 검정 어려움
기존의 지식에 부합되지 않는 모든 예외적 사건들을 기술함으로써 새로운 가설, 인과성 등 제안

2) 사례군연구(case series study)

사례연구의 연장선으로 이전에 알려지지 않았던 새로운 질환이나 새로운 증상 혹은 치료에 대한 반응을 공유하는 사례들을 가지고 이들의 공통점을 기술하여 가설을 수립하는 연구설계
연구대상들의 공통점이 명확할 때 원인적 요인과 질병 간의 인과성에 대해 사례연구보다 강력한 가설 제기 가능
비교군 없으므로 노출요인과 질병발생 간 인과성 밝힐 수 없음

4. 단면연구 (cross-sectional study)

4.1 단면연구의 정의

질병과 질병에 대한 위험요인 노출 정보를 같은 시점, 혹은 같은 기간 내에 얻는 역학적 연구 형태
연구설계 중 유일하게 유병률을 산출할 수 있는 설계 (유병률 조사(prevalence survey)라고도 함)
질병 유병률과 요인 노출률 모두 산출 가능
질병 위험요인 규명이 아닌 위험요인 탐색을 목적으로 가설 설정을 위해 수행
기술역학과 분석역학의 중간 단계에 위치한 연구설계

4.2 단면연구의 방법과 특징

어떤 시간, 지역 하에서 사람들의 특정 상태에 대한 분율 산출 목적 단면연구의 경우 표적집단을 대표할 수 있는 연구집단 선정이 바람직
질병 요인 탐색 연구인 경우 대표성보다 비교성 중요
드문 질병, 드문 노출의 경우 매우 많은 인구집단을 조사해야하므로 단면연구 부적절
서서히 진행되어 질병 발생 시점이 불분명하거나 질병 발생 초기 증상 미미하여 진단받기까지의 시간이 많이 필요한 질병인 경우(예:만성기관지염, 퇴행성관절염, 각종 정신질환 등) 위험요인탐색을 위해 단면연구 유용

4.3 단면연구의 분석

1) 유병률 측정

시점/기간 유병률은 전체 연구대상 중 환자의 분율로 산출
지역사회이 유병환자는 이미 진단받은 환자 뿐 아니라 단면조사에서 새롭게 진단된 신환 포함
질병 정의(disease definition) 통해 환자 정의

2) 연관성 측정

	질병있음	질병없음
위험요인 있음	a	b
위험요인 없음	c	d

유병비교위험도(prevalence relative risk; PRR, 유병률비(prevalence ratio))
- 특정 요인에 노출된 경우 질병을 가진 사람이 더욱 많은지 적은지를 나타내는 것
- 노출군의 질병 유병률 / 비노출군의 질병 유병률 = $ \frac {a/(a+b)} {c/(c+d)} $
유병교차비(prevalence odds ratio)
- 대조군에 비해 환자군에서의 노출 위험
- 노출군의 질병 대응비 / 비노출군의 질병 대응비 = $ \frac {a/b} {c/d} = \frac{ad}{bc} $
유병률비교위험도나 유병교차비가 유의할지라도 질병 발생과의 인과성으로 해석하면 안됨
질병의 빈도가 낮은, 드문 질병일 경우 유병교차비와 유병률비는 유사해짐

4.4 단면연구의 장단점과 바이어스

비용, 노력, 시간적으로 경제적인 연구설계
지역사회 보건사업 기획시 유용
질병의 자연사나 구모를 모르 때 우선 시행할 수 있는 연구설계
서서히 진행되어 질병 발생 시점 불분명하거나 초기 증상이 없어 진단까지의 시간이 많이 걸리는 질병연구에 적합
질병 발생과 위험요인 노출간 시간적 선후관계가 모호하기 떄문에 위험요인 탐색 목적으로만 이용
해당 질병을 앓고 있는 전체 환자가 아니라 연구 시점에 만날 수 있는 환자로 제한되므로 선택적 생존 (selective survival) 바이어스 유발
유병기간이 긴 환자가 짧은 환자에 비해 상대적으로 많이 포함될 가능성 (length biased sampling) 있음
질병 수준이나 위험요인의 노출 수준이 드문 경우 단면연구 부적절

5. 환자-대조군 연구 (case-control study)

5.1 환자-대조군연구의 정의

연구하고자 하는 질병이 있는 환자군과 질병이 없는 대조군에서 위험요인에 대한 두 집단의 노출 비율을 비교하는 연구

5.2 환자-대조군연구의 수행

1) 대상자의 선별

사례정의(case definition)에 짜라 대상의 포함기준, 제외기준 하에서 선별
새로이 발생환 환자(incident cases) 선정
이미 발생하여 처치 중인 환자(prevalent cases) 선정
환자군은 잠정적 환자군(연구집단) 대표해야 함
대조군은 최소한 연구시점에 관심 질병을 가지고 있지 않아야 함

2) 환자-대조군연구의 종류

병원 대조군(hospital control): 흔히 이용
지역사회 대조군(community control)
인구집단 기반 환자-대조군 연구(population-based case-control study)
- 병원이 아닌 인구집단 전체를 대상으로 새로이 발생된 전체 환자를 환자군으로 하고, 그 인구집단 내에서 적절한 대조군을 뽑아 연구하는 경우
- 비용, 노력, 시간이 많이 듬
- 해당 지역사회 대표할 수 있어 연구결과의 일반화 용이
외부 대조군(external control): 환자군과 독립적인 대상
내부 대조군(internal control): 환자군과 관련된 대상 (가족, 형제자매, 친구 등)

3) 짝짓기(matching)

어떤 교란변수가 존재할 떄 교란변수의 영향을 자료수집/분석단계에서 효과적으로 통제하기 위해 환자군의 교란변수 분포가 대조군에 동일하게 분포하도록 미리 계획적으로 대조군을 뽑는 방법
개별 짝짓기(indivisual matching): 환자군 개개인마다 짝짓기 변수의 특성이 완전히 동일
빈도 짝짓기(frequency matching): 환자군과 대조군 전체에서 교란변수의 분포 동일
전짝짓기(pre-matching): 자료수집단계에서부터 짝짓기 적용. 주로 개별 짝짓기
후짝짓기(post-matching): 자료분석단계에서부터 짝짓기 적용
짝짓기 변수가 너무 많으면 교란변수 영향은 효과적으로 통제되지만 짝짓기 조건을 만족하는 대조군 선정을 위해 많은 수의 대상이 필요해 효과적 짝짓기 불가능

5.3 환자-대조군연구의 분석

	대조군 요인 노출 있음	대조군 요인 노출 없음
환자군 요인 노출 있음	A	B
환자군 요인 노출 없음	C	D

질병여부에 따른 교차비( (A/C)/(B/D) ) 노출여부에 따른 교차비( (A/B)/(C/D)) 는 AD/BC 로 같음
짝지은 쌍의 교차비 = B / C
환자와 대조군의 노출여부가 일치하는 쌍은 교차비에 영향을 주지 않음

5.4 환자-대조군연구의 장단점과 바이어스

대상자 수가 적고 이미 질병이 발생한 환자와 그 대조군을 비교하는 연구
비용과 시간의 효율성
윤리적 문제 적음
후향적 자료 모아 연구에 이용할 수 있어 간편
희귀 질환 연구, 긴 잠복기 질병 연구에 적합
비교성 있는 대조군 선정 어려움
선택 바이어스, 오분류 바이어스, 버크슨 바이어스(Berkson's bias) 유발 위험
부정확한 정보 수집으로 인한 기억 소실 바이어스(memory decay bias), 회상 바이어스(recall bias) 발생
현재의 질병 상태에 대해 과거 요인 노출을 보지만 요인-질병 간 시간적 선후관계는 불명확

6. 코호트연구 (cohort study)

6.1 코호트연구의 정의

질병의 위험요인을 밝히고자 위험요인 노출 여부가 확인된 인구집단을 장시간 추적 관찰하여 질병 또는 사망의 발생률을 비교하는 역학적 연구 설계
관찰연구, 분석적 연구

6.2 코호트연구의 설계

1) 코호트 구축

노출 여부를 기준으로 연구 참여 집단 선정
연구 대상자들의 노출 여부 확인 전 인구집단 먼저 선정하고 단면연구(기반 조사) 후 노출/비노출 집단 구분
기반 조사에서 연구대상 질병에 이환된 사람은 코호트 제외
구축된 코호트는 추적 관찰하여 향후 질병발생 여부 확인
연구과정이 길어 시간과 비용 많이 필요
위험요인과 질병간의 시간적 선후관계가 명확하여 원인 찾을 수 있음

2) 전향적 및 후향적 코호트 설계

전향적 코호트연구(prospective cohort study)
- 연구자가 우선 코호트를 구축한 후 추적관찰을 통해 질병발생을 확인하는 과정
- 긴 추적 관찰기간 필요
- ex. 프래밍엄 연구(Framingham study)
후향적 코호트연구(retrospective cohort study)
- 연구자가 연구시작 시점에서 질병발생을 파악하고 있고 위험요인 노출 여부는 과거기록을 이용
- 짧은 시간 내 연구 수행 가능
- ex. 첫 임신이 늦은 여성들의 유방암 발생률 원인 규명 연구

6.3 코호트연구에서의 분석

1) 코호트연구에서의 질병발생률

1,000명 당 발생률 = 일정기간 동안 인구집단에서 새롭게 발생한 질병 발생자 수 / 동일한 기간동안 해당 질병이 발생할 가능성이 있는 인구집단 내 인구수 X 1,000
1,000인년 당 발생률 = 일정기간 동안 인구집단에서 새롭게 발생한 질병 발생자 수 / 총 인년 (해당기간 동안 각 대상자의 관찰기간의 총합) X 1,000
장기적으로 진행되는 코호트연구에서는 분모가 인구수인 누적발생률보다 분모를 인년으로 산출하는 평균발생률이 더 유용

2) 코호트연구에서의 질병발생률 비교

(1) 비교위험도

코호트연구에서 위험요인 노출군과 비노출군간의 질병 또는 사망의 위험비

	추적조사 결과 질병있음	추적조사 결과 질병없음
위험요인 노출됨	a	b
위험요인 노출되지 않음	c	d

$$비교위험도 = \frac{노출군 발생률}{비노출군 발생률 } = \frac{\frac{a}{a+b}}{\frac{c}{c+d}}$$

비교위험도가 = 1 : 비노출군의 발생률과 노출군의 발생률이 같다는 것으로, 해당 요인은 질병발생과 연관성이 없음
비교위험도 > 1 : 해당 요인에 노출되면 질병의 위험도 증가, 해당 요인은 질병을 일으키는 원인일 수 있음
비교위험도 < 1 : 해당 요인에 노출되면 질병의 위험도 감소, 해당 요인은 질병을 예방하는 효과 있음

(2) 기여위험도

i) 기여위험도(attributeable risk, AR)와 기여위험분율(attributable fraction, AF)

노출집단의 질병 또는 사건의 발생 중 위험요인 노출로 인한 발생률로 노출군과 비노출군 간의 발생률의 차이로 정의
집단 간의 질병 발생률의 차이를 산출하여 질병 발생에서 특정 위험요인 노출이 기여하는 정도를 알 수 있음
특정 위험요인의 노출을 완전히 제거할 경우 질병을 얼마나 예방할 수 있는지를 알 수 있기 떄문에 실제 임상 진료나 공중보건 영역에서 유용
$$ 기여위험분율 = \frac{노출군 발생률 - 비노출군 발생률}{노출군 발생률} \times 100 ( \%) $$

ii) 인구집단 기여위험도(attributable risk for the total population, PAR)와 인구집단 기여위험분율(attributable fraction for the total population, PAF)

전체 인구집단의 질병위험도 중에서 노출이 기여한 정도. 즉, 노출에 제거되었을 떄 전체 인구집단의 질병위험도 중 예방될 수 있는 정도(분율)
노출군과 비노출군이 모두 포함된 전체 인구집단에서 질병 발생의 어느 정도가 특정 요인의 노출에 기인한 것인지 파악하는데 활용
$$ 인구집단 기여위험분율 = \frac{전체인구 발생률 - 비노출군 발생률}{전체인구 발생률} \times 100 ( \%) $$
새롭게 도입하는 프로그램이 한 지역사회에서 얼마나 큰 영향력이 있는지 평가 지표로 활용

6.4 코호트연구의 장담점과 바이어스

연구설계	장 점	단 점
생태학적 연구	기존의 자료를 이용할 수 있다. 비교적 단시간 내 결과를 얻을 수 있다. 비교적 비용이 적게 든다.	시간적 선후관계에 의한 오류가 있을 수 있다. 생태학적 오류 발생가능성이 있다.
단면연구	해당질병의 규모(유병률)를 구할 수 있다. 질병의 자연사나 규모를 모를 때 시행할 수 있는 첫번째 연구 설계이다. 지역사회의 건강평가를 통해 보건사업의 우선순위를 정하는데 도움이 된다. 질병발생 시점이 불분명하거나 진단까지의 시간이 많이 걸리는 질병에 적합하다. 동시에 여러 종류의 질병과 요인의 연관성을 연구할 수 있다. 비교적 비용과 시간적 측면에서 경제적이다.	질병과 관련요인의 선추관계가 불분명하다. 복합요인들 중 원인에 해당하는 요인만을 찾아내기 어렵다. 유병률이 낮은 질병과 노출률이 낮은 요인에의 연구는 어렵다. 연구대상이 연구 시점에 만날 수 있는 환자로 제한되며 유병 기간이 긴 환자가 더 많이 포함될 가능성이 있어 선택적 생존 바이어스와 기간 바이어스의 문제가 있다. 치명률이 높은 질병 연구에 적합하지 않다.
환자-대조군연구	필요한 연구대상자 수가 적게 든다. 비교적 경제적인 연구(시간, 노력, 경비)이다. 단기간 내 연구를 수행할 수 있다. 비교적 희귀한 질병이나 잠복기가 긴 질병에 대한 연구가 가능하다. 한 질병과 관련있는 여러 위험요인을 동시에 조사할 수 있다.	위험요인과 질병간의 시간적 선후관계가 불분명하다. 위험요인에 대한 노출이 드문 경우 수행하기 어렵다. 과거 노출 여부에 대한 정확한 정보수집이 쉽지 않다. 적절한 대조군을 선정하는데 어려움이 있을 수 있다. 위험도의 직접적인 산출이 어렵다.
코호트연구	위험요인의 노출에서부터 질병 진행 전 과정을 관찰할 수 있다. 위험요인 노출 수준을 여러번 측정할 수 있다. 위험요인과 질병간의 시간적 선후관계가 비교적 명확하다. 질병의 발생률과 비교위험도를 구할 수 있다. 노출과 수많은 질병간의 연관성을 볼 수 있다. 위험요인에 대한 노출이 드문 경우에도 연구가 가능하다.	비용(경비, 노력, 시간)이 많이 든다. 장기간 지속적으로 관찰하여야 한다. 추적이 불가능한 대상자가 많아지면 연구결과에 영향을 줄 수 있다. 진단방법과 기준, 질병분류방법이 변할 가능성이 있다. 질병발생률이 낮은 경우에는 연구에 어려움이 있다.

결과 평가 바이어스: 연구대상자들의 질병발생 여부를 판단하는 사람이 각 대상자가 노출/비노출군에 속하는지 알고 있고, 검증하고자 하는 연구가설을 알고 있다면, 대상자들의 질병 유무 파악시 이러한 지식들에 의해 바이어스 발생
정보 바이어스: 얻어진 정보의 질이 노출/비노출군에서 차이가 있다면 심각한 바이어스 발생(후향성 코호트 연구 주의)
응답과 추적 실패 바이어스: 질병이 발생한 사람들만 선택적 추적이 실패할 경우 질병발생률 정확한 해석 어려움

7. 혼합설계연구 (hybrid design)

7.1 코호트 내 환자-대조군연구(nested case-control study)

추적되는 코호트 내에서 환자와 대조군을 선정하여 환자-대조군연구를 수행하는 연구설계
질병발생 정보들을 질병발생 시점 이전에 얻을 수 있어 회상 바이어스 제거 가능
비용이 적게 듬
한 코호트 내에서 환자와 대조군이 선정되므로 선택편견을 제거해 환자군과 대조군과의 비교성 높일 수 있음
측정되는 역학지표는 발생밀도 비(incidencedemsity ratio)

7.2 환자-코호트연구(case-cohort study)

코호트 전체에서 무작위추출로 서브코호트를 구성하고, 어떤 시점까지 발생한 환자 저수를 선별한 다음 가중치를 고려하여 코호트분석기법으로 연관성을 분석하는 환자-대조군연구와 코호트연구의 혼합설계

1) 코호트 내 환자-대조군연구와 환자-코호트연구의 비교

코호트 내 환자-대조군연구	환자-코호트연구
대조군으로 선정가능한 인구집단 중 환자의 교란요인들와 짝지은 자가 대조군으로 선별	서브코호트가 대존군처럼 이용될 수 있지만 각 환자와 짝지어진 상태 아님
한 질병 연구가 목적	여러 질병 발생을 모두 볼 수 있음
교차비 이용 분석	가중 콕스회귀분석을 이용해 비교위험도 또는 위험비(hazard ratio)로 분석

7.3 패널연구(panel study)

단면연구와 코호트연구의 혼합으로, 한번 추출된 대상을 패널로 사마 패널의 지속적인 특성변화를 관찰하기 위해 반복적으로 추적 관찰하는 연구
질병이환 여부와 관계없이 초기에 선정된 패널을 지속적으로 관찰하기 떄문에 위험에 처한 사람의 개념이 없음
시간에 따른 패널의 특성변화에 관심; 결과물을 대부분 연구 초기에 설정하지 않음
회를 거듭할수록 무응답률 높아짐
단면연구의 한 형태인 경향연구 설계와 유사
- 경향연구 설계: 표적집단에서 표본추출을 시행하여 단면연구 대상을 선정한 뒤 표적집단의 시간별 특성 변화 관찰 목적으로 수행
- 반복적 단면연구 수행 (단면연구의 변형)
- 같은 대상자가 추출될 가능성이 낮아 실제로는 다른 인구집단이 대상이 됨
- 무응답률 매번 동일

7.4 환자-교차설계연구(case-crossover design)

사례군연구와 환자-대조군연구의 혼합으로 실험적 연구인 임상시험의 교차설계와 유사
각 환자의 요인 노출과 질병발생을 시간적 흐름에 따라 배치하여 각 대상자가 질병발생 시점 바로 전(위험기간, at risk period)에는 환자가 되고 질병발생이 되지 않았던 시간(대조기간, control period)에는 대조군이 되어 그 시간에서의 요인 노출 상태를 서로 비교하는 연구설계
질병발생 시점이 명확하고, 시간에 따른 위험요인의 노출수준이 잘 측정되어 있을 떄 장점
환자군과 대조군이 같은 모집단에 속하며, 짝지어진 환자군과 대조군 간에 해당 노출을 제외한 다른 모든 요인은 동일
추가적인 대조군 선정 및 조사가 필요하지 않으므로 자원 절약
회상 바이어스 가능성

8. 임상시험

8.1 실험역학의 정의, 방법과 특징

실험역학 : 어떤 역학적 연구가설을 규명하기 위해 요인 노출을 연구자가 설정하고 요인 노출 이외의 기타 모든 조건들을 연구자가 조작하고 설정하여 요인 노출과 결과 변수와의 관련성만을 분석할 수 잇도록 학 역학연구
임상시험 : 사람을 대상으로 하는 연구(생체 내 연구, in-vivo study) 중 신약과 신의료기술 등 사람에 대한 위험과 혜택을 예측할 수 없는 연구
in-silico study: 최근 컴퓨터와 대용량 정보 처리 등에 대한 기법의 발달로 생체 시료를 이용하여 대용량 정보를 생산하고 컴퓨터학, 통계학, 네트워크 등의 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 가상환경에서의 실험 벙법

8.2 임상시험의 단계와 특징

단계	대상	목적	대상자 수
전임상시험	동물	약물의 효능과 안전 확인	연구에 따라 다름
1상 임상시험	일반인, 환자	역동학적 작용 확인, 투여용량 상한선 확인	5-20
2상 임상시험	환자	최적 투여 용량 결정, 치료 효과 탐색, 중대한 부작용 탐색	30-100
3상 임상시험	환자	안전성, 유효성 검증	100-1000
4상 임상시험	환자	부작용 추적관찰, 다른 질환에 대한 약물 효과 검색	3상 이상의 규모

8.3 임상시험의 설계와 방법

1) 임상시험 설계

평행설계(parallel design)
- 비교임상시험에서 가장 흔히 적용되는 설계
- 연구대상 선정기준에 적합한 환자들로부터 연구 참여 자발적 동의를 받아 치료군과 비교군으로 무작위배정 후 전체 연구기간 동안 해당 치료법만을 적용
- 기저상태에서 환자의 임상상태를 평가한 뒤 신약투여군과 위약투여군, 표준치료제 투여군 또는 신약의 용량을 달리하는 군 등을 연구목적에 따라 설정하여 무작위로 배정
교차설계(crossover design)
- 각 연구대상 환자가 자신의 비교군 역할을 하도록 만드는 연구설계
- 연구대상자들의 기저상태 평가 후 치료군과 비교군으로 무작위배정하여 치료 시작 후 일정기간 지난 후 서로 다른 군으로 교차하여 다시 일정기간 치료하는 방법
- 두 치료제 간 상호작용을 유발하지 않는 경우 적용 가능 (휴약기간 결과 후 투여)
- 평행설계에 비해 치료효과의 변동 폭이 적어 연구대상수 줄여줌
- 연구 진행 동안 환자 상태 비가역적 악화 질병이나 주기적으로 호전-악화 순환상태 잘병에 대해서는 적용 불가능

2) 임상시험에서의 비교군 설정

(1) 비교군 설정이 필요한 경우

위약효과(placebo effect): 약리학적으로 비활성인 약을 환자에게 주었을 때 효과 개선 작용이 관찰되는 것
치료효과가 이미 입증된 표준치료제가 존재하는경우 무치료군이나 위약군을 비교군으로 설정하는 것은 비윤리적으로 표준치료제와 비교하는 무작위배정 비교임상시험을 수행하여 기존치료제에 대한 신 치료제의 상대적 장단점을 파악해야 함

(2) 비교군의 종류

동시비교군(concurrent control)
- 표준치료제군
  - 연구대상 질병에 대해 공식적으로 인정된 표준치료제가 있는 경우
  - 기존 표준치료제에 대해 새로운 치료제의 상대적 장단점 파악 용도
  - 표준치료제가 존재하지 않지만 효과가 일부 인정된 약제가 있는 경우 비교임상시험 가능(vehicle-controlled comparative clinical trial)
- 저용량비교군
  - 새로운 치료제의 효과에 대해 용량-반응관계 평가 목적
  - 시험약의 용량을 달리하여 여러개의 저용량군을 비교군으로 설정 가능
- 위약비교군
  - 연구대상 질병에 대해 공식적으로 인정받은 표준치료제가 없는 경우
  - 사용 중인 치료제의 효과가 입증되지 않았고 임상시험에 사용하기 적절하지 않은 경우
  - 치료효과가 주관적으로 측정되거나 시간에 따라 저절로 호전되는 상태일 경우
- 무치료군
  - 표준치료제가 전혀 없고 위약군을 사용할 수 없는 경우
  - 침습성 처치를 하는 경우
  - 윤리적으로 위약 대조 어려운 경우
  - 눈가림법 적용 불가해 정보 바이어스 발생 가능
  - 무작위배정 비실행시 선택 바이어스 발생 가능
과거비교군(historical control)
- 이미 치료받았던 환자들을 비교군으로 설정
- 연구설계가 쉽고 간단하며 윤리적 위험성 적음
- 질병에 대한 진단기준의 차이가 있을 수 있음
- 확정적 근거 확보를 위해서는 저향적인 무작위배정 비교임상시험 수행이 원칙

3) 시험대상자 수 산출

연구대싱수가 너무 적을 경우 통계적 검정력 낮아지고 제2종 오류 커짐
연구대상수 필요 이상으로 많을 경우 사소한 차이가 유의성을 띄게되고 연구기간과 비용 낭비, 미지의 부작용 발생 가능

4) 무작위배정법

임상시험에 참여자는 피험자를 비교하고자 하는 치료군데 확률적으로 배정하는 것
윤리적 측면 타당
치료군과 비교군에 배정되는 피험자들의 비교성 극대화 가능
통계적 분석의 전제조건인 무작위확률 충족

5) 눈가림법(blinding)

임상시험에 참여하는 피험자나 연구자에게 치료내용이 무엇인지 모르게 하는 방법
단일눈가림법(single blinding), 양측눈가림법(double blinding), 삼측눈가림법(triple blinding), 전체눈가림법(total blinding)

6) 기초자료 수집

임상시험에서 특정한 처치를 하기 전의 환자상태에 관한 정보
비교하려는 군 간에 균형을 이루지 못할 때, 자료분석 시 층화분석이나 다중분석을 통해 보정

7) 결과 관찰

결과변수는 직접적인 임상상의 변화를 반영하거나 간접적인 변화내용을 파악하는 것으로 구성

8) 통계분석

연구계획서에 명시된 일차가설 검정
임상시험계획서에 연구시작 전에 미리 명확하고 구체적으로 기술

8.4 임상시험 계획에서 고려할 점

임상시험은 사람을 대상으로 하는 실험적 연구이므로 윤리적 측명네서 문제가 없어야 함
신 치료법의 위험-이익 측면에서 어느쪽의 비중이 더 큰가를 잘 예측하고 거기에 대한 근거를 생성하는 것은 윤리적 측면 뿐 아니라 과학적 측면에서 모두 다 중요한 고려점

연구대상환자 선정시의 고려사항으로 연구결과를 다른 환자들에게 일반화할 수 있도록 대표성 있는 연구대상을 선정
연구목적을 달성하는데 필요한 적절한 비교군 설정
연구대상환자들을 비교대상 치료군에 무작위 배정함으로써 비교하거자 하는 집단간의 비교성 최대한 보장
치료에 대한 순응도가 높고 추적조사의 가능성이 높은 연구대상 선정
치료내용을 결정할 떄 연구결과를 유사한 다른 치료방법에 대해 일반화할 수 있도록 하고, 치료효과를 객관적으로 확인할 수 있어야 함
치료법의 적용 및 결과관찰과정을 환자뿐 아니라 의료진에게도 비밀을 유지함으로써 객관적이고 정확한 정보를 수집하여연구결론의 타당도를 최대한 높일 수 있도록 노력
치료결과의 판정을 언제, 어떤 기준으로 할 것이지 신중히 결정
치료효과를 춘분히 관찰할 수 있는 시기까지 추적관찰하여 생존 여부를 확인함으로써 치료 효과를 가장 확실히 평가할 수 있지만, 경우에 따라서는 중간결과로 평가할 수 있는데 이때 어떤 상태를 중간결과로 삼을 것인지 신중히 고려하고, 그 결과의 해석에도 주의해야 함
연구자료의 수집과 데이터베이스의 구축은 최대한 정확하고 완전하게 수행되어야 하므로 어떤 방법으로 추진할 것인지 미리 결정
연구자료의 통계적 분석은 어떤 내용을 어떤 방법으로 분석할 것인지 사전에 구체적으로 결정. 환자당 필요 연구비 최소화

9. 예방시험

9.1 예방시험의 정의와 특징

인간을 대상으로 위험성이 비교적 적은 잘 알려진 약제나 방법으로 예방중재를 시행함르오써 질병 발생(혹은 사망) 감소를 확인하여 일차 예방가능성을 평가하고 자 하는 실험역학 연구
임상시험과 예방시험의 비교

분류	임상시험	예방시험
중재 대상	치료를 목적으로 위험-이익 비가 불명확한 신약이나 신의료기술을 중재 대상으로 유효성과 안정성 평가	예방가능성이 있는 약제나 도구, 행태 등을 중재대상으로 그의 일차 예방효과를 평가하고자 함
중재요인	불명확한 신약이나 신의료기술	잘 알려져 있고 이미 사용하고 있는 적은 위험의 예방가능성이 있는 약제나 도구, 행태
연구 대상	병원 내원 환자를 대상으로 효과 차이가 날 수 있는 최소한의 대상수 선정	해당 질병에 걸릴 가능성을 낮추고자 하는 목적을 충분히 이해하는 건강한 사람들의 대규모 인구집단
통제	엄격한 연구방법으로 주 요인변수인 약물의 처치만 차이가 나는 철저한 통제와 조작	무작위배정이나 눈가림법 사용하지만 철저한 통제 어려움
분석 방법	교란요인 유의하지 않아 단변수분석	교란요인 많아 장기간 추적관찰 수행

9.2 예방시험 설계와 방법

중재 요인이 단일 요인일 경우 평행설계, 여러 요인이 혼재된 경우 요인설계 사용
요인에 대한 정보 확보 후 장기간 관찰하여 질병 발생을 관찰하여 요인-질병 간 관련성을 본다는 측면에서 코호트연구와 유사
- 요인 중재 여부에 대해 연구설계 간 차이가 있지만 요인 노출 이후, 시간 흐름 이후 질병 발생 관찰이라는 점에서 두 연구설계가 동일하기 떄문에 인과성 문제 없음
- 코호트연구에서 일반화 가능성은 더 높지만 바이어스의 통제된 설계로 내부타당성은 임상시험이 더 좋지만 일반화 가능성은 떨어지므로 장단점 보완 가능 설계
예방시험 자료의 분석은 일차적으로 임상시험과 동일하게 요인-결과 간 단변수 분석이 원칙이지만 교란요인들의 처치군 간 차이가 유의해 코호트분석과 같이 이를 보정한 다변량 분석 이용

10. 지역사회시험 (community trial)

10.1 지역사회시험의 정의

특정 질병의 관리 및 예방을 위해 일정 지역사회 구성원을 대상으로 한 각종 보건 및 예방 사업의 효과를 구명하기 위한 역학연구방법론
임상시험과 지역사회시험의 비교

분류	임상시험	지역사회시험
목표	질병치료	질병예방
평가내용	신 치료약제/기술 효능/안정성	질병위험 감소
대상자	개별 환자	건강한 지역주민
연구장소	의료기관	지역사회
대상자 수	상대적으로 적음	상대적으로 많음
연구기관	상대적으로 짧음	상대적으로 김

10.2 지역사회시험의 특징

수행 내용과 대상에 따라 현장시험(field trials), 지역사회기반 공중보건시험(community-based health trials), 생활습관개입시험(lifestyle intervention trials) 등의 용어로 불림

10.3 지역사회시험을 수행하는 경우

지역사회시험은 대규모의 대상에서 장기간 관찰을 수행하는 연구이기에 역학연구방법론 중 비용, 시간, 인력 등의 투입이 가장 큼

1) 대상 질병의 유병수준이 높을 때
2) 중재가 여러 내용을 포함하여 동시에 이루어 질 때
3) 중재의 특성상 질병예방과 건강증진에 관한 것일 때
4) 보건정책사업 수행능력이 낮을 때

11. 체계적 문헌고찰과 메타분석

11.1 체계적 문헌고찰과 메타분석의 정의와 특징

특정한 임상적 질문에 대한 기존 근거문헌들을 체계적으로 찾아내어 이들의 연구 수행방법과 결과 자료를 과학적으로 설계된 기준과 방법에 의해 체계적으로 평가하고 개별 연구결과들을 통합적으로 분석하여 제시하는 연구방법
- 독립적인 연구가설을 정의하여 명확하고 구체적인 연구설계를 통해 연구를 수행하고 객관적으로 재생 가능한 방법론을 사용
- 정량적 결과를 통합하는 통계적 방법론
일반적 수행과정

연구문제와 결과변수 정의
관련 문헌을 검색하고 선정
선정된 문헌에 대한 근거의 질 평가
선정문헌으로부터 분석 자료 추출
결과의 통합분석의 수행
연구 맥락에 맞도록 분석결과를 제시

11.2 연구문제의 설정과 문헌설정

체계적 연구수행 방법론의 적용은 일차적으로 잘 수립된 임상적인 질문(PICO 4가지 요소를 포함)에서 출발

구분	Patient(Popuation)	Intervention	Comparator	Outcome
내용	결과를 적용하고자 하는 관심 대상 집단	노출(Exposure), 진단법(Diagnostic procedure) 예후요인(Prognostic factor) 치료법(Therapeutic intervention)	진단법 또는 치료법에 대하여 비교를 통한 상대적인 평가가 관건일 때 대조군으로서 고려할 대체 진단법 및 치료법	관심 질문을 통해 확인하고자 하는 결과변수

체계적 문헌고찰을 통해 수행된 연구결과 보고방식: PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement) 가이드라인 참고

11.3 메타분석의 수행

1) 자료추출과 개별연구의 비뚤림 위험평가

메타분석에 이용되는 자료는 통상적으로 문헌에 보고된 통계적 요약치
잘 설계된 자료추출양식을 이용하여 변수 설계 및 분석 설계에 부합하는 통계적인 정보를 오류 없이 추출하고 선정된 문헌들의 개별연구 관련 정보 추출
각 개별 연구 수행과정과 결과보고에 대한 평가가 함께 이루어져야 함
다양한 연구의 질평가 도구 중 비뚤림 위험을 평가하는데 가장 적절한 도구 선택
- 대표적으로 코크란 연합의 RoB 도구(Risk of Bias Assessment Tool)로 평가대상 연구가 무작위배정임상시험인 설계에 대해 제시된 도구
관찰적 연구의 경우 평가방법 복잡
분석적 측면에서의 통찰력 정도에 따라 평가와 탐색 능력의 차이가 크므로 평가의 많은 부분이 연구수행자의 연구 능력에 의존

2) 통합분석 수행과 이질성 평가

숲그림(forest plot)
- 메타분석 결과 그림
- 신뢰구간이 정렬된 양상을 통해 기존 연구결과들의 방향성과 일관성 등을 확인
- 통합 추정치를 하단에 제시하여 개별 연구 결과들과 대비하여 해석
- 상대적으로 많은 가중치를 얻게 된 연구결과에서 제시된 효과추정 위험비의 신뢰구간이 더 짧음
기본가정: 분석에 포함된 그건문헌들이 같은 질문에 답하기 위해 매우 유사하게 수행된 동질한 문헌들이라는 것
개별 연구결과의 크기가 연구간 상이한 정도는 그래프, 통계적 검정, 이질성 지표로 확인할 수 있으나, 각각의 문제점이 존재하므로 이질성에 대한 정성적 이해와 더불어 다각적 검토 필요

11.4 비뚤림 탐색

깔대기그림(funnel plot)으로 출판비뚤림의 가능성을 볼 수 있지만 한계가 있음
체계적 문헌고찰 결과는 근거수준으로 최상위급 임상적 근거를 제공하는 것으로 이해되고 있지만, 충분한 자료에 기반하고 비뚤림을 최소화하는 설계와 수행 및 그 결과에 대한 적절한 해석을 제공했을 때 가능
메타분석 수행의 방법론에 대한 충분한 이해와 영향을 적절히 파악해야 함

12. 역학연구에서의 윤리적 문제

12.1 실험적 연구인 임상시험에서 윤리적 고려사항

임상시험이 윤리적으로 문제가 없으려면 연구대상이 되는 환자들의 인권과 복지를 보장해야 하며, 과학적으로 수행되어 그 결과로서 환자의 진료에 직접적으로 적용할 수 있는 객관적 근거를 생성할 수 있어야 함
임상시험관리기준: 임상시험을 윤리적이고 과학적으로 수준 높게 수행할 수 있도록 도와주는 일련의 원칙과 지침
피험자의 자발적인 동의(informed consent): 피험자가 연구참여 여부를 결정하기 전에 연구와 관련된 모든 정보를 제공받고 설명을 들어 내용을 완전히 이해한 후 강요되지 않은 상태에서 자유 의지로 연구 참여를 결정하는 절차
표준치료제가 확립되어 있는 경우 위약군이 아닌 표준치료제군을 비교군으로 무작위배정 비교임상시험 수행
취약 상태의 어린이, 가임여성, 노인, 기타 연구 취약군(군인, 수용자, 해당 연구자의 고용자) 대상 불가
연구결과의 지속적 모니터링으로 새로운 치료법의 신속한 효과 판정
의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB): 연구에 참여하는 피험자의 권리, 안전, 복지를 보호하기 위해 연구기관 내에 독립적으로 설치한 상설기구
자료안정성관리위원뢰(Data and Safety Monitoring Board, DSMB): 모니터링과 중간분석을 통해 기대 이상으로 효과가 탁월한 경우나 예기치 못한 중대한 약물유해반응이 발생하는 경우는 연구를 도중에 종료시킬 수 있도록 하여 연구 참여 피험자들의 안전을 더욱 철저히 보호하고자 만들어진 상설기구

12.2 관찰적 역학연구에 있어 윤리적 고려사항

HIPAA(Health Insurance Portability and Accountability Act): 개인 보건의료정보의 포괄적 보호를 위한 제정법으로 보건의료와 관련되는 연구는 연구대상자의 설명 후 동의취득 여부를 포함해야 하며, IRB의 심의를 거쳐 연구수행에 대한 사전승인을 받아야 한다는 것

1) 환자, 주민을 대상으로 한 조사연구

사례군연구, 단면연구, 환자-대조군연구, 코호트연구 등은 모두 연구목적을 달성하기 위해 개인식별정보를 수집한다는 점에서 IRB의 사전 심의대상에 포함
심의면제(exempt), 신속심사(expedited review), 본심사(fil board review) 중 하나로 심의

2) 질병등록사업

암, 뇌졸중 같은 질병부담이 큰 질환에 있어 통계자료 산출, 예방요인 구명, 홍보 및 교육 등의 목적으로 해당 질환자의 관련 정보 수집 등록사업 수행 과정 중 등록대상자의 정보제공동의서 면제

3) 전산자료연계연구

우리나라의 의료서비스 연구자료: 국민건강보험심사형가원(심평원), 통계청 사망전산자료, 국립암센터 중앙암등록자료, 질병관리본부 국민건강영양조사자료 등
개인별 식별정보 사용으로 인해 개인정보보호의 법적, 윤리적 문제 발생 소지 높음
국민보건 향상을 위해 심평원데이터베이스, 통계청 사망자료, 국립암센터 암등록자료 및 병원 EMR자료 등의 대규모 전산자료 연계 연구의 활성화와 이를 위한 법적, 제도적 근거 필요

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