Abstract
대기오염은 공중보건학의 중요한 문제로, 눈은 다양한 실외 대기오염에 지속적으로 노출된다. 하지만, 지금까지 대기 오염과 백내장$^{1)}$ 사이의 관계에 대해 대규모 연구가 진행된 적 없다. 한국인의 실외 대기 오염과 백내장 사이의 관계에 대해 조사했다. 한국 건강국민영양조사에서 40세 이상 성인 18,622명을 대상으로 인구기반 단면 연구를 수행했다. 안과 전문의들이 백내장 유무와 하위 유형을 평가했다. 안과 검진 전 국가관측소로부터 2년 간의 대기오염(미세먼지 ,오존, 이산화질소, 이산화황의 농도에 대한) 자료를 수집했다. 다양한 대기 오염과 백내장 사이의 관계는 다중로지스틱 회귀분석으로 수행했다. 사회인구학적 요인과 이미 알려져 있는 백내장의 위험 요인들(모델 1: 사회인구학적요소, 햇빛 노출, 행동 요인, 모델 2: 임상 요인 추가)이 공변수로 조정되었다. 고농도 오존은 모든 하위 유형을 포함한 전반적인 백내장과 보호적 관계가 있었다 [단일 모델: 0.003 ppm 증가 - 모델 1 (OR 0.89, p=0.014), 모델 2 (OR 0.87, p=0.011); 다중 모델: 0.003 ppm 증가 - 모델 1 (OR 0.80, p=0.002), 모델 2 (OR 0.87, p=0.002)]. 특별히, 고농도 오존은 핵성 백내장과 깊은 보호적 관계가 있었다 [0.003 ppm 증가 – 단일 모델: 모델 2 (OR 0.84, p=0.006), 다중모델: 모델 2 (OR 0.73, p<0.001)]. 한국인에게서 대류권 고농도 오존은 전반적인 백내장과 핵성 백내장에 대해 보호적 관계가 있는 것으로 보였다.
Keywords : 대기 오염, 핵성 백내장, 관계, 오존, 산화스트레스, 잠재적 보호 효과
Introduction
WHO에서는 미세먼지, 오존, 이산화질소, 이산화황을 중요한 대기 오염 물질로 지정 (WHO 2006)
실외 대기 오염 노출은 심혈관계 질환과 호흡기 질환을 일으킬 수 있음
최근에 우리는 오존 농도가 안구 표면의 가장 흔한 염증성 질환인 안구건조증과 관련이 있다는 연구를 했음
오존을 포함한 대기 오염 물질은 자유 라디칼$^{2)}$을 생성할 수 있고, 이로 인한 산화 스트레스는 다른 안과 질환에도 영향을 줄 수 있음. 이것은 전세계 시각 장애의 주요 원인인 백내장 발달의 주요 메커니즘임
Methods
Study population and data collection
KNHANES - 건강설문조사, 검진조사, 영양조사의 세 가지로 구성된 공공 데이터 사용
현장 조사엔 안과 전문의와 건강 평가를 위한 간호사 심사관 포함
2005년 전국 주민등록 인구 통계 단계적 층화 군집 샘플링
- 2008~2009 : 400개 조사 구역, 8000 가구 (KNHANES IV)
- 2010~2012 : 576개 조사 구역, 11,400 가구 (KNHANES V)
56,846명 중 80.6%에 해당하는 45,811명이 설문에 응답
40세 이상을 대상, 누락 데이터 제거 후 19,910명의 자료 분석
Outdoor air pollutants data
전국 283개의 기상관측소로부터 모아진 2006~2012년의 7년간 대기 오염 자료를 2015년 10월 환경부로부터 받음
PM$_{10}$ (직경 10$\mu$ 미만의 미세먼지), 오존, 이산화질소, 이산화황 농도를 대기오염 자료로 사용
안과 검진 2년전의 대기 오염 농도를 평균내고, 7개 광역시와 9개 지방의 현재, 1년 전, 2년 전 개별 연간 평균 농도도 추가로 계산
대기 오염 물질 모니터링 방법은 이전 연구에서 설명 (Hwang et al. 2016) $^{3)}$
Cataract assessment
BQ 900 slit lamp$^{4)}$ (Haag-Streit AG, Switzerland)로 안과 검사
백내장 유무에 대해 (+/-)로 구분
하위 유형의 백내장은 LOC III (Lens Opacity Classification System III) $^{5)}$ 등급에 따라 ASC (Ancient Subcapsular), 핵성 또는 각막이나 수정체 피막하 백내장(PSC)으로 분류
- 핵성 단백광 ≥ 2, 피질 백내장, ASC 및 PSC ≥ 1인 경우 백내장으로 정의
- 백내장 수술을 받은 경우 (+)로 분류
- 두 눈에 피질 백내장이 있는 경우 피질 유형을 갖는 것으로 정의
- 두 눈에 ASC 또는 핵 또는 PSC를 가진 경우 ASC (+/-), 피질 (+/-), 핵 (+/-), PSC (+/-)으로 정의
하위 유형 백내장에 대한 평가 표준화를 위해 기준 사진을 제공하고 대한안과학회 역학조사위원회가 자문함
KNHANES 데이터에서 상세 혼합 유형에 대한 정보를 사용할 수 없기 때문에 혼합 하위 유형 (눈당 두 개 이상의 하위 유형 또는 양쪽 눈에서 다른 하위 유형)이 백내장 하위 유형의 분석에서 제외되었음
Covariates
- 사회인구학적 요인 : 나이, 성별, 거주지(도시/지방), 교육 수준(고등학교 이하/대학교 이상), 소득 수준(고소득-1,2사분위수/저소득-3,4사분위수)
- 임상 위험 요인 : 음주(최근 음주 여부), 흡연(현재 여부), 비만(BMI $\geq$ 25kg/m$^2$ )
- 추가 중요 요인 : 고혈압, 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 햇빛 노출(하루 5시간 이상/이하), 근시
Statistical analysis
한국질병관리본부 예방센터의 SPSS 매뉴얼에 따라 SPSS Complex Samples procedures (PASW Statistics for Windows, version 18.0, SPSS, Inc., Chicago, IL)로 분석
대기 오염 농도는 오염원들끼리 서로 상관관계가 높아 어떤 오염 물질이 백내장과 그 하위유형 백내장들과 독립적 연관성이 있는지 찾아내기 위해 다중로지스틱 회귀모형으로 단일, 다중 오염원 모델을 만들어 수행
요인들의 공선성 제거 후 두 개의 순차 모델 개발
- 모델 1 : 사회인구학적 요인, 햇빛 노출, 행동 요인(나이, 성별, 거주지, 교육 수준, 소득 수준, 음주, 흡연)
- 모델 2 : 사회인구학적 요인과 임상요인 (나이, 성별, 거주지, 교육 수준, 소득 수준, 흡연, 음주, 고혈압, 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 근시, 비만)
분산 지연 모델$^{6)}$ - 지연 노출 변수를 포함하는 회귀 모델로서 사망 또는 이환율에 대한 환경 노출의 누적 효과를 추정하기 위해 여러 환경 역학 연구에 사용 - 로 안구 검사 (연도 0에서 연도 2까지)까지 2년 전까지 PM$_{10}$, O$_3$, NO$_2$, SO$_2$ 동시 분석
p<0.05 사용, Bonferroni 교정$^{7)}$ 으로 다른 연도의 p값 제어
Sensitivity analysis
PM$_{10}$, O$_3$, NO$_2$, SO$_2$ 상위 5% 값 (n = 18,002) 이상치로 제외 후 다중 로지스틱 모형 적용
공변량으로 설문 조사의 연간 변동에 따른 추가 조정
Results
연령 증가, 시골 거주, 낮은 교육 수준, 저소득인 집단에 대해 백내장 발병률이 높음(p<0.001 카이제곱검정)
2006~2012년 대기 오염 농도 평균
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PM$_{10}$ |
O$_3$ |
NO$_2$ |
SO$_2$ |
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50.47 ± 6.78 μg/m3 |
0.025 ± 0.004 ppm |
0.021 ± 0.006 ppm |
0.005 ± 0.001 ppm |
ANOVA 분석 결과 7년간 특별한 변화 없음, p>0.05
백내장에 대해서는 고농도 오존만이 보호적 관계가 있었음 (상위 5% 이상치 제거한 분석에서도 동일한 결과)
연령 증가, 낮은 교육 수준, 고혈압, 당뇨, 근시, 흡연이 공변수로 작용
백내장의 하위 유형에 대해서는 오존과 이산화 질소의 농도가 핵성 백내장과 연관성 있었음
분산 지연 모델에서는 1, 2년에 고농도 오존과 백내장, 고농도 오존과 핵성 백내장, 이산화질소와 핵성 백내장이 보호적 관계가 있었음
민감도분석 (설문 조사 연도에 대한 추가 조정 후)에서 다른 결과 없음
Discussion
본 연구는 고농도 오존과 이산화질소의 농도 증가가 핵성 백내장과 보호적 연관이 있음 시사함
반응성 산소 및 질소 종 (ROS/RNS)의 산화 스트레스는 백내장 형성의 주요 메커니즘으로 간주되었음. 오존, 이산화질소, 이산화황은 ROS/RNS를 생성하고 다양한 생체 분자에 산화적 손상을 유발할 수 있음. 오존 농도의 증가는 안구 건조증, 오존 관련 산화 스트레스와 안구 건조증, 오존 노출이 안구 표면 손상과 염증 생존을 유발한다는 이전 연구들이 있었기에 오존과 백내장 사이에 긍정적인 연관성을 기대했지만 이와는 반대로, 고농도의 오존이 백내장과 보호적으로 연관되어 있음을 확인함.
대부분의 친수성 화합물은 각막 상피에 대해 불투과성으로, 극성 분자인 오존은 각막에 쉽게 침투하지 못할 가능성이 높으므로 오존 관련 산화 손상은 자외선(UV)과 달리 수정체 재료에 직접 영향을 미치지 않을 수 있음. 가능한 설명은 성층권 오존층이 자외선 차단 효과가 있으므로 대류권 오존의 수준이 높아지면 UV 노출로부터 수정체를 보호할 수 있다는 것임
본 연구에서는 오존 농도의 평균이 정상 범위 내에 있었기 때문에, 심각한 오존 수준 (0.050ppm 이상)에 노출되면 백내장 형성에 다른 영향을 미칠 수 있음
형태적으로 ASC, 피질, 핵성, PSC으로 분류된 유형에 대해 각각의 원인은 정확히 알려져 있지 않음. 낭밑 및 피질 백내장은 수정체에서 이온 펌프 손상과 피질 섬유에서의 물리적 손상 및 세포 파괴와 각각 관련됨. 핵성 백내장의 주요 원인으로는 자유 라디칼 손상과 관련해 산화 스트레스의 증가에 대한 주장이 있음. 오존과 핵성 백내장 사이의 보호적 연관성은 마찬가지로 오존의 UV 차단 효과와 관련 될 수 있음. 오존과 이산화질소는 생물학적 독성을 가지고 있는 산화 오염 물질이므로 이산화질소가 백내장 발생에서 오존과 유사한 역할을 할 수 있음.
한계점
단면연구이므로 대기 오염과 백내장 사이의 직접적인 인과 관계는 밝혀 낼 수 없음
PM$_{2.5}$ 데이터는 공개적으로 이용할 수 없었기 때문에 미세 PM (PM$_{2.5}$)은 대기 오염 물질로 조사되지 않음
대기 오염 물질 수준의 계절 및 일일 변화 고려되지 않음
행정 구역을 기준으로 한 지역 농도(피험자의 주소 기준으로 한 거주 농도가 아님)를 사용했기 때문에 대기 오염 데이터가 개별 수준의 노출을 포착하지 못할 수 있음
백내장의 혼합된 하위 유형을 배제하였고, 백내장 수술을 받은 경우 백내장을 갖는 것으로 분류되었기 때문에 결과에 약간의 편차가 생겼을 수 있음
결론적으로, 고농도 오존과 이산화질소 농도의 증가는 핵성 백내장거과 보호적 관계가 있고, 지상 오존의 간접적인 UV 차단 효과는 직접적인 산화 스트레스보다는 백내장과 더 관련 높은 것으로 보임
1) Cataract
일반적으로 55세 이후 발생하는 일반적 안구질환으로 영양부족, 흡연, 환경독소, 당뇨, 생활 습관 등에 의해 악화
증상 – 흐린 시야, 야간 시야 저라, 눈부심, 밝기 변화 파악 힘듬
유형
- 낭밑 백내장(subcpasular cataracts) : 수정체 뒷면에 발생하며 당뇨병 환자와 고용량 스테로이드 약물 복용자에게 흔함
- 핵 백내장(nuclear cataracts) : 수정체의 핵이나 가운데에 있으며 노화에 따라 주로 발생
- 피질 백내장(cortical ctaracts) : 흰색과 쐐기 모양의 불투명도가 특징이며 안구 수정체 측면에서 시작하여 중심부로 진행
- 수정체 피막하 백내장(posterior capsular cataracts) : 수정체의 뒤쪽과 바깥쪽 생성
단계
- 조기 백내장(early cataract) : 수정체는 꺠끗한 경우가 많고 식별이 가능하지만 초점이 근거리에서 원거리 또는 원거리에서 근거리로 변경하는 경우 기능 감소, 약간의 눈의 피로
- 미성숙 백내장(immature cataract) : 단백질이 수정체를 흐리기 시작하면서 불투면한 시야 나타남
- 성숙 백내장(mature cataract) : 불투면, 흰색, 호박색 등으로 변하기 시작할 수 있는 심각한 단계. 보통 제거 수술 권장
- 과숙 백내장(hypermature cataract) : 가장 심각한 단계로 염증, 안압 증가, 녹내장 위험 증가
2) free radicals
공유결합되어 있던 두 원자가 전자를 똑같이 나누면 Radical이 생김으로써 높은 활성을 가짐. 산소 라디칼은 정상 에너지 대사 과정에서는 물론 그 외의 여러 기전에 의해 끊임없이 생성되며 동시에 각종 효소 및 비효소 항산화 물질에 의해 제거되어 정상 생체에서는 생성과 소거가 균형을 이루고 있는데 생성이 급격히 증가하거나 산소 라디칼을 제거하는 방어능력이 저하되면 생체는 산소 라디칼에 의한 손상을 받게 되고 이런 상태를 산화스트레스(Oxidative stress)라고 함.
3) Hwang SH, Choi YH, Paik HJ, Wee WR, Kim MK, Kim DH (2016) Potential importance of ozone in the association between outdoor air pollution and dry eye disease in South Korea. JAMAOphthalmol 134(5):503–510. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2016. 0139
4) 세극등 현미경
눈의 각조직을 세극광선으로 잘라 광학절편을 통해 눈조직을 검사하는 가장 기본적인 안과검사에 사용되는 장비
5) 렌즈 불투명도 분류 시스템 III
노화 관련 백내장의 슬릿 램프 및 역 조명 이미지를 채점하기위한 개선 된 LOCS 시스템으로 핵 색상(NC) 및 핵 유백색 등급(NO)을 위한 6개의 슬릿 램프 이미지, 피질 백내장(C), 후막 백내장(P) 등급을 위한 각각의 5개의 retroillumination 이미지로 구성
6) Distributed lag model
설명 변수의 현재 값과 지연된 값을 모두 기반으로 종속 변수의 현재 값을 예측하는데 회귀 방정식을 사용하는 시계열 데이터 모델로 시작점은 아래 식으로 가정된 구조
$y_t$ : 종속 변수 y의 기간 t에서의 값, $a$ : 추정할 절편, $w_i$ : 설명 변수 x의 이전 값 i주기에 배치 된 지연 가중치
$$y_ {t} = a + w_0 x_t + w_ {1} x_ {t-1} + w_ {2} x_ {t-2} + \dots + \text{error term}$$
$longrightarrow$ 종속 변수는 과거에 임의적으로 멀리 떨어진 독립 변수의 값에 영향을 받는 것으로 가정되므로 지연 가중치의 수가 무한한 무한 분산 지연 모델
$$y_ {t} = a + w_0 x_t + w_ {1} x_ {t-1} + w_ {2} x_ {t-2} + \dots + w_ {n} x_ {t-n} + \text{error term}$$
$longrightarrow$ 한정된 수의 지연 가중치 만이 존재함으로써 독립 변수의 값이 종속 변수에 영향을 미치지 않는 최대 지연이 있다는 가정을 나타내는 유한 분산 지연 모델
7) Bonferroni’s correction
다중 비교에서 생길 수 있는 오류를 보정하는 방법으로 이탈리아의 수학자 카를로 에밀리오 본페로니의 이름을 따 명명. 통계추론에서 관측 데이터에 대해 귀무가설이 성립할 확률이 낮을 경우 귀무가설을 기각함으로써 대립가설을 채택하는데 검정하는 가설의 숫자가 늘어나면 귀무가설이 기각될 확률이 증가하는 (즉 귀무가설이 옳은데도 기각하는) 제 1종 오류의 가능성을 보정하기 위해 통계적 유의확률을 0.05에서 훨씬(대략적으로 1/n) 낮추는 방법. 가설 검정을 많이해서 통계적 유의성을 지닌 값이 지나치게 많이 나올 가능성을 쉽게 줄일 수 있음
| cataract | 백내장 | particulate matter |
미세먼지 | nitrogen dioxide |
이산화질소 | ||
sulfur dioxide |
이산화황 | tropospheric | 대류권의 | respiratory | 호흡기의 | ||
| free radicals | 활성산소, 유리기 | impairment | 장애 | cortical, or posterior subcapsular (PSC) | 각막이나 수정체 피막하 백내장 | ||
| opalescence | 유백광, 단백광 | cortical | 피질의 | myopia | 근시의 | ||
| ambient | 주의의 | aerodynamic | 기체역학 | collinearity | 공선성 | ||
| Subcapsular | 피막하 | cataractogenesis | 백내장 발생 | biomolecules | 생체 분자 | ||
| hydrophilic | 친수성의 | impermeable | 불침투성의 | epithelium | 피막, 상피 | ||
| lens | 수정체 | stratospheric | 성층권의 |
