Abstract
BACKGROUND: 청력 손실의 발병은 노화에 따라 급속히 증가한다. 청력 손실은 청소년이나 젊은 성인층을 비롯해 모든 연령대에서 일반적으로 나타날 수 있다. 중금속이 내이 신경 독성이 있다는 증거가 확실해지고 있지만, 이에 대해 청소녕과 성인을 포함해 일반인들에 대한 역학적 연구는 많지 않다.
OBJECTIVES: 소음 노출과 임상요인을 포함한 잠재적 교란 요인 통제 하에 청소년과 성인을 대상으로 납, 수은, 카드뮴에 대한 환경노출과 청력 손실 위험 간의 연관성을 조사하였다.
METHODS: 한국 국민건강영양조사(KNAHNES)의 2010~2012년 자료에서 5,187명의 성인과 853명의 청소년을 대상으로 횡단 연구$^{1)}$를 분석했다. 고주파 (3, 4 및 6 kHz)에서 청력 임계값의 순음평균역치(PTA)를 계산하고, 성인의 경우 PTA> 25dB, 청소년은 PTA>15dB인 경우 청력 손실로 정의했다.
RESULTS: 성인의 경우, 고주파 청력 손실(p-trend <0.001 and = 0.007)에 대해 혈액 내 납 및 카드뮴의 최고/최저 사분위수의 오즈비$^{2)}$는 각각 1.70(95% CI: 1.25, 2.31) 및 1.47(95% CI: 1.05, 2.05)이었다. 청소년의 경우 혈중 카드뮴의 최고/최저 사분위수의 오즈비는 3.03 (95% CI: 1.44, 6.40)으로 고주파 청력 손실(p-trend=0.003)과 연관이 있었지만, 혈중 납과는 관계가 없었다. 성인과 청소년과 모두 혈중 수은과 청력 손실 사이에서는 어떤 특이한 연관성이 없었다.
CONCLUSIONS: 본 연구 결과는 성인의 납과 카드뮴에 대한 환경 노출과, 청소년의 카드뮴 환경 노출이 청력 손실 위험에 영향을 줄 수 있음을 시사한다.
Introduction
청력 손실은 세계적으로 흔한 공통 만성 질환이다. 젊은 성인과 취학 아동뿐 만 아니라, 중장년 성인들에게 매우 흔하다 (Agrawal et al. 2008; Shargorodsky et al. 2010). 청력 손실은 의사소통에 영향을 미칠 수 있고, 삶의 질 하락에 이어 경제적 활동의 감소를 이끌 수 있다 (Agrawal et al. 2008). 청소년들에게는 경미한 청력 손실이라 하더라도 의사 소통 기술과 심리적 발달 저하를 일으켜, 학업 성취 능력이 떨어질 수 있다 (Anderson 1992; Northern and Down 2002).
체외 및 동물 연구에서 납, 카드뮴, 수은의 내이 신경 독성 영향에 대한 증거가 꾸준히 증가하고 있는데, 혈액 내 글루타티온(glutathione) 및 단백질 결합 설프히드릴기(sulfhydryl) 그룹의 감소를 통한 산화 스트레스 및 달팽이관에서의 지질 과산화가 청각 신경 전도 지연 및 청각 역치 상승 초래하는 작용으로 인한 것이다 (Park 2015; Prasher 2009). 중금속, 특히 직업상 납에 대한 높은 노출과 청력 손실에 관해 연구된 바 있지만, 성인과 청소년의 일반인에 대해서 중금속의 저수준 장기 노출과 내이 신경 독성에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 미국에서는 납과 관련해서는 저수준 노출과 청력 손실에 대한 연구가 노인 (Park et al. 2010), 일반 성인 (Choi et al. 2012a)과 청소년 (Shargorodsky et al. 2011)에 대해 연구되었다. 카드뮴과 관련해서는 미국에서 일반 성인 (Choi et al. 2012a)과 청소년 (Shargorodsky et al. 2011)에 대한 단면조사가 수행되었다. 수은에 대해서는 미국에서 일반 청소년 (Shargorodsky et al. 2011)에 대한 단면조사가 수행되었지만, 청성뇌간반응$^{3)}$에 영향을 미치는 수은 (Murata et al. 1999)의 생물학적 타당성에도 불구하고 특별한 관련성을 밝혀내지는 못했다. 많은 국가에서 납, 카드뮴, 수은에 대한 노출이 상당히 증가하고 있지만, 이러한 중금속들은 다양한 종류의 소비재들에 널리 쓰이고 있고, 한국을 포함한 아시아인들에게는 쌀이나, 생선, 조개류 등의 오염된 음식 섭취를 통한 식이 노출 때문에 카드뮴과 수은에 대한 환경 노출은 매우 잘 알려져 있다 (Park and Lee 2013a, 2013b). 하지만 한국인을 대상으로 중금속의 환경 노출과 청력 손실의 연관성에 관한 역학적 연구는 수행된 적 없다.
본 연구에서는 다양한 소음 노출과 임상 위험 요소를 포함한 잠재적 혼란요인을 제어한 상태에서 2010-2012 KNHANES(한국국민건강영양조사)의 데이터를 이용해 청소년과 성인의 청력 손실의 위험과 중금속의 환경 노출의 연관성에 대해 조사했다.
Methods
Study Population
1998년부터 한국의 질병관리본부(KCDC)에서 수행되고 있는 KNHANES는 한국인의 건강과 영양 상태를 파악하기 위해 진행되는 일련의 단면조사이다. 건강설문조사, 검진조사, 영양조사의 세 가지로 구성되어 있는 공공 데이터이다. KNHANES 2008-2012에서 청력 검사와 혈액 내 금속 측정이 있었고, 세부적인 소음 노출에 관한 중대한 교란 요인의 정보 파악이 KNHANES 2010-2012에 가능해지면서 (KCDC 2014), 현재 분석에는 2010년부터 2012년 사이 3년 간의 KNHANES Ⅴ의 데이터가 포함되었다. KNHANES 2010-2012를 위해 2009년 국민인구조사에서 연간 192개의 표본 (3,800 가구)을 무작위 추출하고, 참여자의 약 80%가 검진조사를 완료했다 (2010년 8,958명, 2011년 8,518명, 2012년 8,057명) (KCDC 2014). 각각의 연간조사에서 10세 이상의 참가자들 중 2,400명을 무작위 선정하여 혈중 납과 수은, 카드뮴을 측정했다. KNHANES 2010-2012에서는 12세 이상을 대상으로 청력 검사 구성 요인을 위해 6,394명이 선택 분석되었다 (20-87세 5,515명, 12-19세 879명). 총 354명의 참여자 (성인 328명, 청소년 26명)의 공변량 데이터가 누락되어 분석에서 제외되어 (자세한 내용은 보충자료 “Study Population”에 나와 있음) 6,040명 (성인 5,187명, 청소년 853명)이 남았다. 제외된 참여자들은 인구학 및 임상적 요인 측면에서 포함된 참여자들과 통계적으로 다르지 않았다. KCDC 임상연구심의위원회에서 연구를 승인했으며 (2010 년 IRB 2010-02CON-21C, 2011 년 201102CON-06-C, 2012 년 2012-01EXP-01-2C), 모든 참여자는 서면 동의서를 제출하였다.
Audiometric Measures
KNHANES는 방음실 (model SAD800; Earologic Inc., SonTek)에서 대한이비인후과학회 이비인후과-두경부외과의 표준 기준에 따라 이비인후과 전공의들로 하여금 청력계(model SA203; Central Medics Inc., Sweden)를 이용해 청력조사를 실시하였다 [질병관리본부(KCDC)2012]. -10~110dB 범위에서 0.5, 1, 2, 3, 4, 6kHz의 각 주파수에서 귀의 순음 공기 전도성 청력 임계값을 얻었다. 음성 주파수 (0.5, 1, 2 및 4 kHz, 음성 PTA) 및 고주파수 (3, 4, 6 kHz, 높은 PTA)에서 순음 평균(PTA)을 계산했고 (Agrawal et al. 2008; Choi et al. 2012b), 분포는 정상적이었다. 양쪽 귀에 대해PTA > 25dB이면 성인 청력 손실로 정의되었다 [세계보건기구 WHO Informal Working Group on Prevention of Deafness and Hearing Impairment Programme Planning) 1991]. 청소년의 경우 성인보다 청력이 민감하므로 양쪽 귀에 대해PTA > 15dB이면 청력 손실로 정의되었다 (Niskar et al. 1998; Shargorodskyetal.2010).
Determination ofLead, Mercury, and Cadmium in Blood
납, 수은, 카드뮴 측정을 위한 혈액 시료는 미량 금속성 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 튜브로 채취하였고, 표본은 분석을 위해 즉시 2-8°C의 중앙 연구소로 보내졌다 (NeoDin Medical Institute, Seoul, Korea). 전혈 정맥의 납과 카드뮴은 흑연로원자흡수분광광도계$^{4)}$(modelAAnalyst600; PerkinElmer, Finland)로 분석했고, 혈중 수은 농도는 직접 수은 분석기와 금아말감법으로 측정하였다 (model DMA-80; Milestone, Italy) (KCDC 2014). 검출 한계(LODs)는 납, 수은, 카드뮴에 대해 각각 0/12μg/dL, 0.158μg/dL, 0.056μg/dL이었다. 성인 중 어떤 표본도 LOD 밑으로 검출되지 않았고, 2명 (0.2%) 의 청소년에게서만 혈중 카드뮴 농도가 LOD 밑으로 나왔다. 내부 품질 보증 및 관리를 위해 Bio-Rad (Lyphochek® Whole Blood Metals Control; Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에서 상용 표준 참조 자료를 얻었다. 상호 검정 변동 계수 (CV)는 혈중 납 품질 관리 (QC)풀의 경우 0.58~5.52%, 혈중 수은 QC 풀의 경우 0.97~7.78%, 혈중 카드뮴 QC풀의 경우 0.97~7.78%이다. 네오딘의학연구소는 노동부로부터 중금속 실험실의 외부 품질 관리를 위한 자격을 취득했고, 독일 외부 품질 평가 계획, 미국 CDC 프로그램 및 한국산업안전보건공단(한국 OSHA) 프로그램을 통과했다.
Covariates
잠재 교란요인으로 나이, 성별, 교육, 가계 소득, 흡연량, 신체질량지수, 당뇨, 고혈압, 소음 노출 (직업, 화기, 여가 잡음 등)을 고려했다 (Choi et al. 2012a). 교육 상태는 초등학교 졸업 또는 그 이하, 중학교 졸업, 고등학교 졸업, 대학교 이상으로 나누었다. 가계 소득은 조사 연도별 사분위수를 사용했다. 흡연 사항은 현재 흡연중, 과거 흡연 경험 있음, 비흡연자로 분류하였다. 신체질량지수는 킬로그램으로 측정한 체중을 미터 단위의 키의 제곱(연속)으로 나누어 계산하였다. 현재 고혈압은 수축기 혈압 140mmHg, 이완기 혈압 90mmHg 이상 또는 항고혈압제 자체 보고 사용으로 정의하고 있다 (KCDC 2014). 현재 당뇨는 공복 혈당 126mg/dL, 자가 보고된 의사 진단, 또는 자가 보고된 약물 사용 (구강 혈당 치료제 또는 인슐린 주사)으로 정의하고 있다 (KCDC 2014). 소음 노출은 자가보고를 기반으로 한다 (비노출). 직업 환경 노출은 “큰 소음 (일반 또는 기계 소음)이 있는 곳에서 세 달 이상 근무한 경우”로 정의하고 있다. 여가 소음은 “지하철이나 버스 같은 시끄러운 정소에서 이어폰을 사용하여 음악을 들은 경우” 또는 “근무 외적으로 시끄러운 장소에서 큰 소음 (전력 공구나 큰 음악소리)에 노출된 경우”로 정의하고 있다. 화재 소음 노출은 “폭발이나 총기와 같은 순간적인 큰 소음에 노출된 경우”로 정의하고 있다.
직업 소음, 당뇨, 고혈압은 청소년들에겐 통계적으로 유의미하게 분석 (n=6)되기엔 해당 피험자군이 너무 적고, 성인에게는 당뇨와 고혈압에 대해KNHANES의 정보가 존재하기 않아 다변수 모형에 교란요인으로 포함하지 않는다.
성인에서는 소변 코티니, 생선 섭취량, 총 콜레스테롤이 잠재적 교란요인으로 고려되었다. 직간접적 흡연 담배 연기에 노출된 바이오마커인 소변 코티니 농도는 가스크로마토그래피 질량 분석법을 사용하여 측정하였고 (model Clarus 600T; PerkinElmer, Finland), KNHANES 2010–2011에서 자료를 확인할 수 있다 (n=3,292) (KCDC 2014). 수은 노출과 오메가-3 섭취의 주요 경로인 생선과 조개류 섭취는 무작위로 선택된 대상 (n=2,973)에서 식품섭취빈도조사 (FFQ)$^{5)}$ 질문에 의해 추정되었다. 일일 생선 섭취량은 KNHANES FFQ에서 가능한 9가지 생선류 (고등어, 참치, 조기, 생태, 멸치, 어묵, 오징어, 조개, 생선조림)의 일일 섭취 빈도의 합으로 추정하였다. 우선 각 생선류에 대해 일일 섭취량을 계산하고 (일일 0~2회, 또는 일주일에 두 번인 경우 하루 0.29회), 9가지 종류의 섭취량에 대한 점수를 합쳤다.
Statistical Analyses$^{6)}$
KNHANES 2010–2012의 복잡한 샘플링 설계 및 가중치 계산을 위해 모든 통계 분석은 SAS 설문 조사 과정 (version 9.4; SAS Institute Inc.)으로 수행했다. 혈중 중금속 데이터와 KNHANES 분석 튜토리얼에 따른 청력 검사 데이터에서 도출된 개별 확률에 대해 3-y가중치를 적용해 분석했다 (KCDC 2014). 중금속으로 인한 청력 손실의 민감성에 차이가 있어, 성인과 청소년을 각각 구별하여 분석하였다.
혈중 납, 수은, 카드뮴의 분포는 우편향되었고, 분석 전에 자연로그로 변환하였다. 혈중 납, 수은, 카드뮴 농도 (로그변환 또는 사분위수)와 청력손실 간의 오즈비 계산을 위해 로지스틱회귀분석모델 (PROC SURVEYLOGISTIC)을 사용하였다. 납, 수은, 카드뮴에 대해 단일 및 다중 (총 3 가지) 오염 물질 모델을 구성하고 공통 오염 물질 조정 후 각 오염 물질의 단일 효과의 잠재적 감쇠를 관찰했다. 성인의 모든 모델은 연령(나이제곱), 성별, 교육, 신체질량지수, 현재흡연상태, 고혈압과 당뇨병 진단 상태, 직업, 여가 및 화재 소음 노출에 따라 조정되었다. 나이의 비선형효과를 잡기 위해 나이와 나이제곱을 맞추었다. 청소년의 분석에서는 직업 소음, 당뇨, 고혈압은 포함되지 않았다. 선형회귀모델 (PROC SURVEYREG)을 사용하여 연속적 결과로서 PTA의 청력 임계값과 혈중 납, 수은, 카드뮴 간의 연관성을 평가했다.
Sensitivity analysis
이 결과가 다양한 대안 모델링에 적합한지 알아보기 위해 다른 다변량 모델과 계층화 모델에 대한 민감도 분석을 수행하였다. 먼저, Shargorodsky et al. (2010, 2011)에서 사용된 다양한 주파수 세트 (0.5, 1, 및 2 kHz)와 음성 주파수 PTA를 사용하여 로지스틱회귀모델을 검사하였다. 다른 주파수 세트를 가진 고주파수 PTA [3, 4, 6 및 8 kHz; Shargorodsky et al. (2010, 2011)]는 KNHANES에서 8kHz에 대한 가용 데이터의 부족으로 검사되지 않았다. 둘째로, 소변의 코티니 (연속, 정상 로그변환), 총 혈액의 콜레스테롤 (연속, 정상 로그변환), 생성과 조개 섭취량 (사분위수)의 추가 조정 후 결과가 어떻게 변화하는지를 검사했다. 세번째로, 교육에 대해 조정 후에 결과 변화를 검사했다. 네번째, 성인 연령층별 민감도 분석을 수행했다.
Results
총 5,187명의 한국 성인[평균±표준오차(±SE)]: 45.5±0.30세) 및 853명의 청소년(15.6±0.10세)에 대한 자료를 분석했다. 대략적으로 성인의 22.6% 와 41.2%, 청소년의 5.7%와12.7%가 각각 음성 주파수, 고주파 청력 손실을 나타냈다. 혈중 납, 수은 및 카드뮴의 참가자 특성 및 분포는 표 1 (성인) 및 표 2 (청소년)에 나와 있다.
성인의 혈중 납, 수은 및 카드뮴의 연령 조정 기하 평균은 각각 2.12 [95% 신뢰구간 (CI): 2.08, 2.15μg/dL], 3.58 (95% CI: 3.48, 3.68) μg/dL], 1.00 (95% CI: 0.98, 1.02)이었다. 혈중 납, 수은, 카드뮴의 수치는 연장자와 흡연자 (비흡연자 대비)에게서 높게 나타났고, 성별, 가계 소득, 화재 소음 노출에 따라 현저히 다르게 나타났다. 또한 혈중 납 농도는 고주파 청력 손실이 있고, BMI 25이상, 직업 소음 노출이 있는 개인에게서 더 높았다. 혈중 수은 농도는 교육 수준이 높고, BMI 25이상, 직업 소음 노출이 있지만 음성 주파수 청력 손실이 없는 개인에게서 높게 나타났다. 혈중 카드뮴 농도는 음성 주파수 청력 손실이나 당뇨, 여가 소음 노출이 없는 경우에 더 높았다.
청소년의 혈중 납, 수은 및 카드뮴의 연령 조정 기하 평균은 각각 1.26 (95% CI: 1.22, 1.30)μg/dL, 2.03 (95% CI: 1.96, 2.12) μg/dL], 0.36 (95% CI: 0.34, 0.38)이었다. 혈중 납 농도는 남성과 흡연 청소년에게서, 혈중 수은 농도는 남성과 BMI 25이상의 청소년에게서 높았고, 혈중 카드뮴 농도는 고주파 청력 손실이 있고, 가계 소득이 낮으며 흡연 청소년인 경우 더 높게 나타났다.
표3과 표S1(표3의 확장)은 단일 및 다중 오염원 모델을 사용한 성인의 혈중 납, 수은, 카드뮴의 청력 손실 위험 (음성 및 고주파수 PTA 25db이상)의 로지스틱회귀분석 결과를 나타낸다. 잠재변수 조정 후, 연속 변수와 사분위수로써 혈중 납과 카드뮴은 단일 및 다중 오염원 모델에서 고주파 청력 손실 가능성 증가와 깊은 관계가 있었다. 혈중 납과 카드뮴의 최고 대 최저 사분위와 비교해 고주파 청력 손실에 대한 완전 조정 OR값은 단일 오염 모델에서 (p<0.001에서 p=0.007) 각각 1.70 (95% CI: 1.25, 2.31), 1.47 (95% CI: 1.05, 2.05)이었다. 음성 주파수 청력 손실은 혈중 납과 관련해 중요한 경계선에 있다. 혈중 수은과 청력 손실은 특별한 관계가 발견되지 않았다. 청력 기준치(데시벨)의 선형회귀분석 결과는 표2에서 보여진다. 연속 변수 및 사분위로써 혈중 납은 음성 주파수 PTA와 고주파 PTA와 각각 더 높은(거의 없는) 연관성이 있었다.
다른 주파수 세트(0.5, 1, 2kHz)을 이용한 음성 주파수 청력 손실에 대한 모든 분석 결과, 본래 주파수 세트(0.5, 1, 2, 4kHz)의 결과와 일치한다 (데이터는 표시되지 않음).
연령별로 분류된 성인 그룹에 대해 민감도 분석을 수행했다. 40-59세와 60-87세 사이의 참여자들이 고주파 청력 손실과 혈중 납 농도의 강한 복용량 사이에 의존 관계가 있었지만, 20-39세 사이에서는 특별한 관련성이 없었다 (연령별 상호작용 p=0.041, 표S5).
성인에 대해 요 코티닌(흡연에 대한 활발하고 명백한 생체지표), 어류[수은 노출의 주 공급원이자 청력 손실의 보호 효과가 있다고 알려진 오메가-3 지질산으로 알려진 (Gopinath et al. 2010)] 섭취량, 총 혈액 콜레스테롤 농도 (청력 손실 잠재변수) 추가 조정 후 또다른 민감도 분석을 수행했다. 청력 손실과 혈중 카드뮴의 관계가 코티닌 조정 후에서 변하지 않았고 (표6), 혈중 수은과의 관계는 어류 섭취량 조정 후에도 아무 변화가 없음을 발견했다 (표S7). 코티닌은 KNHANES Ⅴ의 3년 중 처음 2년간 만 측정하고 (2020-2011 측정, 2012년은 미측정), 식이 섭취 조사는 KNHANES 2010-2012중 일부에만 가능했기 때문에, 분석 표본의 크기가 작다. 청력 손실과 혈중 납, 수은, 카드뮴의 관련성은 총 콜레스테롤 조정 후에서 변화 없이 그대로였다 (표S8).
추가로 교육 조정은 배제하고 성인에 대한 민감도 분석을 수행했다. 교육 조정 후의 청력 손실과 혈중 납, 수은, 카드뮴의 관련성은 교육을 제외했을 때보다 중요도가 훨씬 낮았다 (표S9).
Discussion
본 연구는 성인과 청소년 모두를 대상으로 중금속이 청력 손실의 연관성에 대한 첫번째 연구이다. 한국의 성인과 청소년을 대표하는 표본으로서 KNHANES 2010-2012의 분석 연구에서 다양한 소음 노출과 임상적 위험 요소를 포함한 잠재 혼란 요인 조정 후에도 성인에게서 납과 카드뮴의 높은 노출과 고주파 청력 손실 사이에 중요한 연관성이 있었다. 또한 청소년에게서 혈중 카드뮴과 청력 손실 사이에 중요한 관련이 있다는 것도 발견했다. 추가로 단일 오염 모델에서 관찰된 연관성들은 다중오염 모델에서 약간 약화되므로 오염물질로 인한 혼란은 최소인 것을 알게 되었다. 성인과 청소년 모두 혈중 수은과 청력 손실은 특별한 관계가 없음이 관찰되었다.
성인의 고주파 청력 손실에 대한 혈중 카드뮴 (1.47-6.42μg/L)과 혈중 납(2.82-26.51μg/dL)의 최고 사분위수는 최저 사분위수와 비교하여 각각 1.47 (95% CI: 1.05, 2.05)과 1.70 (95% CI: 1.25, 2.31)의 OR값을 나타냈다. 이 연관성은 모델 안에서 두 중금속이 모두 존재할 때 통계적으로 중요한 의미가 있다. 성인에 대한 우리의 연구는 이전 역학 연구들의 결과와 일치한다. 미국의 NHANES에서 20-69세 3,698명의 성인을 대상으로 한 최근 연구에서 음성 주파수 청력 손실에 대한 혈중 카드뮴(0.8-8.5μg/L)의 최고 5분위수는 최저 5분위수(<0.2μg/L)와 비교하여 OR값이 1.74 (95% CI: 1.12, 2.70)이고 유의미한 선형성을 나타낸다 (Choi et al. 2012a). 또한 448명의 노인 종단 연구에서 슬개골 납 수치의 사분위수 범위(IQR) 증가가 음성 주파수 청력 손실에 대해 1.48 (95% CI: 1.14, 1.91) OR값과 관련이 있음을 보였다 (Parketal.2010).
성인(OR=1.47)보다 청소년 (최고 대 최저사분위의 고주파수 청력손실 OR =3.03)에게서 혈중 카드뮴과 청력 손실 간의 연관성이 더 높은 것을 발견했다. 청소년의 혈중 납과 고주파수 청력 연관성은 성인과 비슷했지만, 표본의 크기가 작고 이에 따라 낮은 영향으로 통계적 유의성에는 도달하지 않았다. 이 연구는 미국 NHANES의 성인에 대한 이전 연구와 다음과 같이 일치한다: 요 중 카드뮴의 최고사분위수 [중앙값: 0.15 μg /g크레아티아닌(vs. 최저)]의 각각은 저주파 청력손실 (평균임계값 0.5, 1, 2kHz>15dB)에 대해 3.08 OR(95% CI: 1.02, 9.25) 값을 갖지만, 혈 중 납 (중앙값: 1.59 μg/dL)의 최고사분위수와 청력 손실 사이에는 연관성이 없다(Shargorodsky et al. 2011). 하지만 그 연구에서 혈 중 납>2μg/dL(vs. <1μg/dL)인 고 노출 피험자의 고주파 청력손실 (평균임계값 3, 4, 6, 8kHz>15dB, n=2,535)에 대한 OR이 2.22(95% CI: 1.39, 3.56)인 것으로 밝혀졌다. 최근 연구에서는 혈 중 납(>2μg/dL vs. <1μg/dL; 표시되지 않은 데이터)에 대해 동일한 기준값을 사용할 때, 혈 중 납과 청력 손실 사이에 강한 연관성이 있지만, 고주파에 대한 정의의 차이(8kHz에서는 사용할 수 없음)와 적은 표본(n=853)으로 인해 그 관계가 대부분 통계적으로 유의함에 도달하지 않음을 알아냈다.
납과 카드뮴은 티올 풀의 고갈 및 항산화 방어 시스템의 억제를 통한 산화 스트레스를 포함하여 이 독성을 유발하는 공동 경로를 공유한다(Park 2015). 납 노출 실험적 연구는 납이 미토콘드리아에서 산화 스트레스를 유발하고 달팽이관의 혈액 흐름을 감소시켜 내이 수용체 세포를 약화시킨다고 시사했다(Lasky et al. 1995; Yamamura et al. 1989). 또한 납은 청각 뇌간을 방해할 수 있다(Jones et al. 2008). 카드뮴 노출에 대한 실험 연구들에 따르면 카드뮴에 의한 산화 스트레스는 세포자멸사를 유발하고 내이 수용체 세포의 배열을 변경하여 청각 역치의 상승을 초래한다 (Kim et al. 2008; Ozcaglar et al. 2001).
우리의 결과는 현재 성인과 청소년의 일반 인구에서 관찰되는 납과 카드뮴에 대한 저수준 노출이 청력 손실의 위험에 영향을 줄 수 있다는 기존의 증거를 뒷받침한다. 미국 CDC의 아동기 납 중독 예방 자문위원회는 아동의 기준값으로 5 μg/dL을 권장했는데 (CDC 2014), 우리 인구에서는 단 한 명의 청소년 만이 혈 중 납 농도가 5μg/dL 이상이었다. 일반 성인에 대한 기준은 없지만 미국 OSHA 안전 표준은 현재 전혈 내 납의 경우 38.6 μg/dL (1.93 μmol/L)이고, 카드뮴의 경우 5 μg/L (44.5 μmol/L) [독성 물질 및 질병 등록 기관 (ATSDR) 2010a, b]; 직업병 진단에 대한 한국 OSHA 기준 납의 경우 40μg/dL, 카드뮴의 경우 5μg/L 이다 (KOSHA 2016). 우리 연구에서는 성인 중 아무도 납에 대한 한도를 초과하지 않았고, 카드뮴에 대한 한도를 초과 한 성인(0.1%)도 거의 없었다. 따라서 우리의 발견은 미국 CDC 지침과, 미국과 한국의 OSHA 규정보다 낮은 수준의 납과 카드뮴 노출이라해도 청력 손실에 영향을 줄 수 있다는 증거를 제공한다. 많은 국가에서 휘발유, 페인트, 납땜과 같은 주요 납 노출 원이 상당히 줄어들었지만, 납의 사용은 계속해서 널리 퍼져 있으며, 인체에 축적되어 만성 질환의 발병에 영향을 미친다 (Hu et al. 2006; Muntner et al. 2005). 카드뮴 노출의 주요 원인은 담배 연기, 주변 대기 오염, 오염 된 야채, 곡류, 어패류 섭취 (Järup et al. 1998)이며, 특히 한국의 주요 공급원은 높은 쌀 소비량이다 (Park and Lee 2013b). 현재의 납과 카드뮴의 환경 수준은 신장 기능, 고혈압 및 황반 변성을 포함한 다양한 건강 결과에 악영향을 미친다는 증거가 증가하고 있다 (Hu et al. 1996; Navas-Acien et al. 2009; Tellez-Plaza et al. 2007; Wu et al. 2014); 따라서 공중 보건 개선을 위해 납과 카드뮴의 환경 노출을 줄이기 위한 노력이 필요하다.
현재의 연구에서는 혈 중 수은이 성인이나 청소년의 청력 상실 위험 증가와 관련이 있다는 증거를 찾지 못했다. 이 발견은 이전의 미국 청소년과 안데스 지역 성인 연구 결과와 동일하다 (Counter et al. 1998; Counter et al. 2012; Shargorodsky et al. 2011). 미국의 일반 청소년에 대한 역학 연구는 혈중 수은과 청력 상실 사이의 중요한 연관성을 발견하지 못했으며 (Shargorodsky et al. 2011), 미국 청소년의 환경 수준의 혈중 수은 노출 (중앙 수준 0.39–0.63 μg/L 혈중 수은)은 청력 상실과 유의한 연관성을 찾아낼 검출 능력이 없을 수 있다. 안데스 금광 지역에서 수행된 연구에서 성인(표본 크기는 29부터 39까지 다양)의 혈중 수은 (중간 수준 6μg/L)과 청력 역치 사이의 유의한 연관성은 발견되지 않았지만 (Counter et al. 1998, 2012), 아동에서는 혈중 수은 (중간 수준 7-23μg/L)과 청력 역치 사이에 통계적으로 유의미한 연관성이 발견되었다. 일반 인구의 경우 수은의 사용이 널리 퍼져 있다: 금속 및 무기 수은 노출은 주로 치과 용 아말감과 직업 노출 (금 채굴 및 산업 환경)을 통해 발생하며 메틸 수은 (보다 일반적이고 독성이 강한 것으로 알려져 있음) 노출은 생선과 어패류 섭취를 통해 발생한다 (ATSDR 1999). 본 연구는 무기 수은과 금속 수은을 모두 포획하는 노출 바이오마커로 혈중 수은을 사용했다 (ATSDR 1999). KNHANES 인구의 혈중 수은 수준 (성인과 청소년의 중앙값 각각 3.53μg/L, 1.96μg/L)은 어패류(Park and Lee 2013b)와 쌀(Lee et al. 2006)의 높은 소비량으로 인해 다른 국가보다 상대적으로 높다. 하지만 어류 소비에 대한 추가 조정은 결과를 변화시키지 않았다 (표 S7). 어류 소비에 의한 혼란이 이 연구에 존재하지 않았거나 FFQ로부터의 어류 소비가 측정 오류로 인해 실제 오메가-3 지방산 소비를 포착하지 않았는지 확실치 않다. 청각 신경계에 대한 수은의 신경 독성을 감안할 때 (Murata et al. 1999), 우리의 발견이 확인하기 위해 어류 소비 및 오메가-3의 올바른 측정과 더불어 소변 (원소 수은의 지표)과 모발 (메틸 수은의 지표)과 같은 다양한 유형의 바이오 마커에 대한 향후 연구가 필요하다.
이 연구의 강점과 한계가 고려되어야 한다. 이 연구는 한국 일반 인구의 큰 대표 표본으로부터 얻은 데이터를 사용하였고, 여가 소음 (예: 작업장 외의 시끄러운 소음, 시끄러운 장소에서 이어폰 음악), 직업 소음, 총기 소음과 임상적으로 중요한 위험요인 (예: 당뇨병, 고혈압)을 포함한 중요한 잠재적 혼란을 위해 조정되었다. 또한, 본 연구는 성인과 청소년의 두 가지 하위 집합에서 수행 되었기 때문에 중금속과 청력 상실의 연관성에 대한 다른 민감성을 더 잘 이해할 수 있다. 그러나 몇 가지 한계점을 고려해야 한다. 첫째, 단면연구이므로 노출의 시간적 인과관계에 대한 추론이 불가능하여, 역인과관계가 있을 수 있다. 둘째, 혈액 내 납과 수은 농도는 최근의 노출을 주로 반영한다. 혈중 납은 반감기가 짧아 (~30일) 현재의 노출을 측정할 수 있는 반면, 장기 축적이 있는 골 납은 만성 노출을 측정 할 수 있다 (Hu et al. 1998). 실제로, 골 납 측정을 사용한 이전의 연구는 노화와 관련된 청력 손실에 대한 만성적 영향을 뒷받침한다 (Park et al. 2010). 셋째, 직업 소음, 여가 소음, 총기 소음의 이분법적 변수로 포착되지 않은 시끄러운 환경에 의한 잠재적 노출의 오분류와 잔차 교란을 배제할 수 없다. 넷째, 선천성 거대 세포 바이러스 감염 또는 유전적 결함에 대한 자료는 없었다. 그러므로 피험자들은 두 가지 조건에 근거하여 배제되지 않았으며 공변량으로서 통제되지도 않았다. 다섯째, 간접 흡연은 청소년에게 잠재적 혼란 요소가 될 수 있지만, KNHANES 청소년의 데이터 부족으로 이를 조정하지 않았다. 여섯째, 직업 소음과 임상 질환과 같은 중요한 잠재적 혼란변수는 성인의 경우는 조정되었지만 데이터의 부족으로 청소년에서는 조정되지 않았다. 청소년에서는 직업 소음이나 임상 장애가 적기 때문에 그 영향은 미미할 것이다. 마지막으로, 청소년의 청력 손실 발생률이 낮아 OR값의 신뢰구간이 넓어졌다. 따라서 실제 연관성은 우리의 관찰보다 더 유의할 수 있다.
Conclusions
요약하면, 잘 정의되어 대표성 있는 한국 성인 표본에 대한 본 분석은 한국인 일반인의 납과 카드뮴의 현재 환경 노출과, 다양한 소음 노출과 임상 위험 요소를 포함한 위험 요소와 무관하다고 알려진 청력 손실의 위험 사이에 중요한 연관성을 발견했다. 또한, 카드뮴 노출은 청소년의 청력 상실 위험을 증가시키는 것으로 보인다. 하지만 성인이나 청소년의 환경 수은 노출과 청력 상실 사이에 유의미한 연관성은 발견하지 못했다. 본 연구 결과는 공중 보건에 중대한 영향을 미친다. 납과 카드뮴의 환경 노출 감소를 위한 노력은 일반인의 청력 손실을 예방하는데 중요하다. 인과적 추론과 관련된 문제와 연관성의 역인과관계 문제를 확인하기 위해 전향적 설계와 광범위한 노출에 대한 추가 연구가 필요하다.
Acknowledgments
이 연구는 한국 교육부와 한국 과학 정보 통신 기술 (ITC) (허가번호 2015R1C1A2A01054768), 미래 계획에 의해 자금을 조달 한 국립 연구 재단 (NRF) (허가번호 2013R1A6A3A04059556)을 통한 기본 과학 연구 프로그램의 지원을 받았다. S.K.P.는 미국 국립 환경보건과학연구소(NIEHS) P30-ES017885와 질병관리예방센터(CDC)/미국국립산업안전보건연구원(NIOSH) T42-OH008455의 지원을 받았다.
1) cross sectional data
특정 시점에 대한 데이터로, 데이터를 일정 기간 또는 시점을 기준으로 해당 시점에 파악된 현황 및 결과 등에 대한 데이터 (panel data : 일정 기간에 걸쳐 동일 집단에 대해 반복적으로 수집한 데이터, Time series data : 일정 기간 동안 축적된 시계열 데이터)
2) odds ratio (OR) : 위험 인자 유무의 (odds) 비 (Case-control study, 후향적 조사, 통계 분석에서 수학적 장점)
relative risk (RR) : 질병이 발생할 상대적 위험도 (코호트 연구, 전향적 조사, 임상적 의미가 분명)
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질병 발생 (폐암환자) |
질병 미발생 (비환자) |
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위험 인자 노출(흡연자) |
A |
B |
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위험 인자 비노출(비흡연자) |
C |
D |
OR : 흡연자가 폐암에 걸린 상대적 비율 / 비흡연자가 폐암에 걸린 상대적 비율
= (A/B) / (C/D) = AD / BC
RR : 흡연자가 폐암에 걸린 상대적 확률 / 비흡연자가 폐암에 걸린 상대적 확률
= {A/(A+B)} / {C/(C+D)} = A(C+D) / C(A+B)
해석
OR>1 : 위험 인자 노출은 질병 발생 확률을 높인다.
OR=1 : 위험 인자 노출은 질병 발생 확률에 영향을 주지 않는다.
OR<1 : 위험 인자 노출은 질병 발생 확률을 낮춘다.
주의 : 일반적 p-value와 달리 OR의 95% 신뢰구간은 통계적 유의성과 관계가 없음. OR의 95% CI는 OR이 얼마나 정확한지를 추정할 뿐, CI가 크면 OR의 정확도가 낮고, CI가 작으면 OR의 정확도가 높은 것으로 해석
3) auditory brainstem response (Murata(ABR)
음자극(音刺戟)에 의하여 생기는 청각전도로의 신경활동중에서 두정부로부터 유도되는 와우(禍牛)-뇌간의 반응. 보통 7개의 반응파가 있고, 반응파가 출현하는 음자극의 크기에 의해 다른 청력 검사로서 이용하거나, 반응파의 잠복시간의 연장, 진폭의 축소 내지 소실로부터 청각로의 장애부위를 검출하여, 신경학적 검사로서도 이용. 특히 신생아, 유아(幼児), 정신장애자, 의식장애자, 사청자(詐聽者) 등의 청력검사로서 뛰어남
4) Atomicabsorptionspectrometry
원자가 고유한 파장의 빛을 흡수하는 특성을 이용하여 광을 전기적으로 분리하여 특정원소를 정량하는 장치
5) food frequency questionnaire (FFQ)
특정한 식품 혹은 식품군의 섭취빈도를 조사하는 방법. 일상적으로 섭취하는 식품의 내용을 질적으로 파악하기 위하여 사용 빈도가 높고 해당 영양소의 주요 공급원이 되는 식품 목록을 작성하여 조사 대상자가 주로 섭취하는 식품이나 관심 있 는 몇몇 영양소 섭취 빈도를 1일 1주일 1달 등의 섭취 횟수로 나타내어 특정 영양소 섭취 상태를 평가하는데 사용. 원칙적으로 양은 포함되지 않으며 표준 량을 섭취하는 것으로 간주. 최근에는 양이 포함된 반 양적 빈도조사지 개발
6) Sensitivity analysis
한 모형에서 파라미터(parameter)가 불확실할 때, 이 파라미터가 취할 수 있는 가능한 값들을 모두 대입해 파라미터의 변화에 따라 결과가 어떻게 되는가를 분석
| prevalence | 유병률 | Ototoxic | 내이신경독성 | clinical factors | 임상요인 | ||
| Pure-tone average (PTA) | 순음평균역치 | CI(Confidence interval) | 신뢰구간 | In vitro | 체외에서 진행되는 (시험관의) | ||
| Oxidative | 산화 | Depletion | 고갈, 소모 | Peroxidation | 과산화 | ||
| Cochlea | 달팽이관 | Lipid | 지질 | Thresholds | 기준치 | ||
| Audiometric | 청력계의 | Otorhinolaryngology | 이비인후과의학 | Venous | 정맥의 | ||
| Diastolic | (심장)확장기 | Mellitus | 당뇨병의 | Hypoglycemic | 저혈당의 | ||
| Mackerel | 고등어 | Squid | 오징어 | Susceptibility | 민감성 | ||
| Skewed | 편향된 | Stratified | 계층화된 | Quintile | 5분위수 | ||
| patella | 슬개골 | apoptosis | 세포자멸사 |
