Chap10. 환자-대조군 연구와 단면연구

환자-대조군 연구 설계 Design of A Case-Control Study

환자-대조군 연구 설계

• 집단 선정
  • 환자군: 잘병을 가지고 있는 집단
  • 대조군: 비교를 위해 질병을 가지고 있지 않은 집단
• 각 집단 내 노출군과 비노출군의 분포 조사: 면접조사, 병원기록, 혈액, 소변, 조직 화학 및 생물학적 검사 등
• 노출요인과 질병발생 사이에 관련성이 있다면, 노출의 유병률이 대조군에 비해 환자군에서 더 높게 나타날 것
  $ \frac {환자군 내 노출 +}{ 환자군 } > \frac{대조군 내 노출 +}{대조군} $
• 질병의 유병률은 계산할 수 없음
• calendar time은 환자-대조군 연구와 코호트 연구를 구분짓는 특징으로 볼 수 없음
  • 환자-대조군 연구: 질병이 있는 사람들과 질병이 없는 사람들을 선정한 후 연구 시작
  • 코호트 연구: 노출군과 비노출군을 선정한 후 연구 시작

 

환자군과 대조군의 선정 Selection of Cases and Controls

 

환자군 선정

특정 한 병원에서만 환자군이 선정될 경우, 그 병원을 방문한 환자들만 가진 위험요인이 있을 수 있으므로 그 연구 결과는 동일 질병을 가진 모든 환자들에게 일반화하기 어려움. 따라서 여러 병원들에서 선정하는 것이 바람직
무작위 시험과 같이 환자-대조군 연구에서도 연구참여자들의 자격 기준을 잘 명시하는 것이 중요

발생환자와 유병환자

• 발생환자: 새로 질병을 진단받은 환자
• 유병환자: 일정 기간 질병을 앓고 있던 환자
  환자-대조군 연구에서는 발생환자를 이용하는 것이 일반적으로 더 바람직
  • 유병환자를 환자군으로 이용한 연구에서 알아낸 위험요인들은 종종 질병의 발생보다 질병의 예후와 더 관련되어 있을 수 있기 때문
  • 예) 발병한 환자들이 진단 후 금방 사망하는 질병의 경우 유병환자 이용시, 발병 후 오랫동안 생존한 환자들이 주로 환자군에 선택적으로 포함되므로 환자군의 대표성이 떨어짐
    연구 설계 및 수행 중 발생할 수 있는 선택 바이어스에 대해 고려하는 것이 중요

 

대조군 선정

• 환자-대조군 연구에서 적절한 대조군 선정 방법은 그 결론의 타당성을 결정하는 중요한 요인
• 대조군이 해당 질병을 제외한 다른 모든 면에서는 환자균과 유사한지 혹은 대조군이 환자군이 선정된 인구집단의 빌병이 없는 모든 사람들을 대표하고 있는지의 여부가 중요한 개념적 문제
• 일반적으로 환자군이 선정된 인구집단이 정확하게 정의되어 있지 않기 떄문에, 해당 인구집단에서 질병이 없는 사람들의 특성이 잘 알려져 있지 않음
• 연구자들은 연구종료 후 환자군과 대조군의 과거 노출력이 다르다는 것을 발견하더라고 다른 중요한 차이점에 기인한 것이 아니라는 것을 확신할 수 있도록 연구 설계 하기 원함

대조군의 선정원

대조군은 지역에 거주하는 건강한 사람들 또는 환자군과 다른 질병으로 입원한 환자들 중에서 선정 가능

비병원 대조군

원칙적으로는 전체 인구집단에 대한 확률 표본 선정
현실적으로 지역사회의 여러 자료원(학적부, 병역자료, 보험회사 자료 등)을 이용하여 선정
이웃 대조군(neighborhood controls): 일정 지역 거주자를대상으로 환자에 대한 대조군 선정
친구, 형제 대조군 선정시 인구학적, 사회학적 특성을 맞출 수 있고 유전적 차이 조절 가능

병원환자 대조군

환자들이 특정 병원에 입원하는 데 영향을 미친 특정 요소들은 대조군에게소 동일한 영향을 미쳤을 수 있음
대안: 대조군 선정 시 특정 집단을 제외하지 않고, 연구 자료를 분석할 떄 다른 진단명을 가진 소집단들로 구분하여 분석

 

대조군 선정의 문제점

췌장암과 커피 섭취량의 요량-반응 관계에 대한 연구에서, 대조군의 커피 섭취량이 일반 인구집단에서 기대되는 커피 섭취량을 대표하고 있는지 확신할 수 없오 오히려 대조군의 커피 섭취량이 일반 인구집단에 비해 비정상적으로 낮을 수 있음. 따라서 췌장암 환자군과 대조군에서 보인 커피 섭취량의 차이는 환자군이 대조군에 비해 커피를 더 많이 마시기 때문이 아니라 대조군이 기대했던 것보다 커피를 더 적게 마시기 때문일 수 있음
환자군과 대조군이 노출 수준에 차이가 있을 때, 대조군의 노출 수준이 이들이 속한 일반 인구집단에서 기대되는 노출 수준과 유사한지, 아니면 대조군 선정 방법으로 인해 일반 인구집단의 노출 수준을 대표할 수 없을 정도로 노출 수준이 높거나 낮은지 확인해야 함

짝짓기 Matching

대조군 선정 시 연령, 인종, 성, 사회결제학적 수준 및 직업 등의 특정 요인들을 환자군과 유사하게 맞추는 과정

집단 짝짓기 Group matching, frequency matching

어떤 특성을 가진 대조군의 분율이 환자군와 동일하도록 대조군 선정
전체 환자군이 먼저 선정되어 있을 때, 환자군의 특정 요인들의 분율을 먼저 계산 후 대조군에서 같은 요인들이 동일한 분율이 되도록 선정

개별 짝짓기 individual matching

연구에 참여하는 각각의 환자에 대해 특정 변수나 관심있는 여러 변수들이 유사하게 분포하도록 대조군 선정(각각의 환자 개별적으로 대조군 선정)
대부분의 연구에서 성별과 연령이 매우 중요한 변수로 작용하므로, 최소한 이 두 가지 특성에 대해 짝짓기 필요

1. 짝짓기 현실적 문제점: 너무 많은 특성들에 대해 적절한 대조군 선정 어려움
2. 짝짓기 개념적 문제점: 주어진 특성에 따라 환자군과 대조군 일치시킨 후에는 짝지어진 특성들은 더 이상 연구할 수 없게 됨. 특정 요인의 유병률이 같도록 만들어 줄 수 있지만, 특정 요인의 유병률이 실제로 환자군과 대조군 사이에 차이가 있었는지 알수 없음. 따라서 연구를 통하여 조사하고자 하는 변수에 대해서는 짝짓기할 수 없음

과잉 짝짓기 (overmatching): 계획 여부와 무관히 많은 변수들을 일치시키는 것

 

회상의 문제점

회상의 한계 Recall Bias

노출요인에 대한 회상의 제한 정도가 연구 대상자에게서 모두 동일하다면, 노출에 대한 분류어차 발생
일반적으로 노출요인과 관련된 질병의 실제 위험도는 더 낮게 추정됨

회상 바이어스

환자-대조군 연구에서 회상 바이어스가 발생할 수 있지만, 이와 관련하여 보고된 연구는 매우 드믈고 바이어스의 존재 여부를 밝힐 자료들이 이용가능하지 않은 경우가 많음

 

다중대조군의 이용 Use of Multiple Controls

같은 종류의 대조군

환자 한 명당 같은 종류의 대조군을 두 명 혹은 세 명 선정하는 방법으로 주로 연구의 검정력을 높이기 위해 많이 이용
일반적으로 환자군: 대조군 = 1:4 정도 일 때 뚜렷한 검정력의 증가 관찰 가능

다른 종류의 다중 대조군

병원대조군을 이용한 연구에서 대조군의 노출 수준이 일반 인구집단에서 기대되는 노출 수준을 대표하지 못할 가능성이 있을 때 주로 이용. 대조군이 질병이 없는 사람들 중에서도 특정 소집단으로부터 선정되어 '노출' 경험에 차이가 있을 수 있음
회상 바이어스와 같은 중요한 바이어스 발생 여부 판단에 도움

환자-대조군 연구는 언제 이용되는가?

• 일반적으로 환자-대조군 연구는 코호트 연구에 비해 비용이 적게 들고 단기간에 수행할 수 있기 때문에 연구의 첫 단계로 이용 (환자-대조군 연구에서 노출요인과 질병발생의관련성이 밝혀지면, 이를 더 증명하기 위한 다음 단계로 코호트 연구 수행)
• 조사하고자 하는 질병이 희귀한 질병일 때 이용

코호트 연구를 기반으로 한 환자-대조군 연구

혼합 설계(hybrid design): 코호트 연구 내에서 환자-대조군 연구 시작

환자-대조군 연구

 

코호트 내 환자-대조군 연구 Nested Case-Control Studies

각 환자들의 질병 발생 당시 질병발생의 위험에 함게 놓여 있던 대상자들 중에서 대조군 선정
환자와 대조군은 캘린더 타임 및 추적 기간을 동일하게 짝짓기
대조군은 각 환자가 발생한 시점에 선정되므로 연구 초기 선정된 대조군은 이후 질병 발생 가능성이 있고, 동일 연구에서 환자군이 될 수 있음

 

환자-코호트 연구 Case-Cohort Studies

서브 코호트 subcohort

• 환자군: 코호트 내 환자-대조군 연구와 동일하게 선정
• 대조군: 코호트 내 무작위 선정
  대조군이 각 환자와 짝지어진 것이 아니므로 동일한 대조군을 이용하여 환자-코호트 연구 내에서 다른 종류의 질병 연구 가능
  노출수준이 서브코호트에서 특징지어지는 연구 설계의 차이점이 연구 결과 분석 시 고려되어야 함

코호트를 기반으로 한 환자-대조군 연구의 장점

1) 면담조사와 혈액 및 소변 검사 증이 연구 초기에 시행되기 때문에, 여러 정보들을 질병발생 시점 이전에 얻을 수 있음 (회상 바이어스 제거)
2) 질병 발생 전 생체 시료를 얻으므로 생체 시료에서 생물학적 이상 발견되면 그 결과가 질병의 무증상기에 앞서 질병 전 단계의 특징이나 위험 요인을 나타낼 가능성 많음
3) 연구참여 대상자의 시료만 분석하면 되므로 비용이 적게 듬
4) 전통적 환자-대조군 연구보다 코호트 내 환자군과 대조군 간의 비교성 높음

기타 연구 설계

환자-교차 설계 Case-Crossover Design

의심되는 노출이 일시적으로 발생하거나 노출의 영향이 짧게 지속되는 상황에서 발생하는 급성 질환의 병인 연구하기 위해 처음 사용
각 연구 대상자는 자신의 대조군으로 이용 (계획된 교차 설계 연구와 유사_Chap07)
회상 바이어스 발생 가능

단면연구 Case-Crossover Design

질병의 인과관계를 조사하기 위해 이용되는 연구 설계방법으로, 모든 연구 대상자들에 대한 노출요인과 질병 유무를 동시에 조사 (유병률 연구, prevalence study)
질병의 위험요인을 추정하는데 이용될 수 있지만, 노출과 질병발생 간의 시간적 선후관계 입증에 한계가 있으므로 인과관계를 밝혀내기 위해서는 코호트 연구 또는 환자-대조군 연구 시행 필요

 

Case-control study = Retrospective study

Cohort study = Longitudinal study = Prosective study

Prosective cohort study = Concurrent cohort study = Concurrent prospective study

Retrospective cohort study = Historical cohort study = Nonconcurrent prospective study

Randomized trial = Experimental study

Cross-sectional study = Prevalence survey